首个因实验室事故受审的美国化学家 合成新型抗癌药
最近的一项研究表明，一种海洋生物产生的一种罕见毒素的合成版本，有望用于治疗许多不同类型的癌症，同时最大限度地减少广泛使用的化疗药物所带来的有害副作用。这项研究发表11月16日的《Science Translational Medicine》杂志上，描述了一种叫做diazonamide的物质，是从称为Diazona angulata（海鞘）的海洋动物中分离出来的，它能阻止细胞分裂。
这项研究的指导者是加州大学洛杉矶分校（UCLA）有机化学教授Patrick Harran。Patrick Harran是美国首个因实验室事故而面临刑事指控的有机化学家。2008年，Harran教授实验室一名23岁的助理研究员，在处理叔丁基锂化学品注射器时发生着火事故，使她发生三级烧伤随后治疗无效死亡。Harran因此面临指控，并且去年因此次事故无缘美国科学促进会荣誉会士。相关阅读：调查显示近一半科学家在实验室受到过伤害；国际调查显示科学家工作环境安全状况堪忧。
在Harran教授的带领下，研究人员制备了一个合成版本的diazonamide，在啮齿类动物中它似乎能有效地对抗乳腺癌、结肠癌和白血病。科学家合成的这种化合物——DZ-2384，比天然diazonamide更强大，并且在血液中的持续时间更长。而且，当与化疗药物吉西他滨结合使用时，这种化合物在啮齿类动物中能有效地治疗晚期胰腺癌。
DZ-2384通过破坏称为有丝分裂纺锤体的分子机器而发挥作用，在分裂过程中细胞利用这种分子机器来拉开复制的染色体。有许多化合物能影响纺锤体的功能，包括FDA批准的一些抗癌药物。这些药物被称为抗有丝分裂剂，有着与它们的用途相关的典型毒性模式。DZ-2384是一种表现不同的抗有丝分裂剂。
在这项研究中，研究人员在数百种啮齿类动物体内植入或种植肿瘤，作为不同类型人类癌症的模型。他们发现，与接受常规抗有丝分裂剂治疗的动物相比，在接受DZ-2384治疗的动物中，肿瘤缩小的一样多甚至更多，但在有效剂量上的毒性少得多。
相比较那些服用常规抗有丝分裂剂多西他赛的动物，接受DZ-2384的动物也具有明显更少的周边神经病变——一种使人衰弱的神经疼痛，往往影响服用抗有丝分裂药物的患者。周围神经病变是抗有丝分裂化疗的主要副作用之一，它往往是严重的，因此医生会停止给药化疗——至少暂时的，以减少患者的疼痛。但这也是有问题的，因为一旦治疗被暂停，肿瘤往往会复发，并产生耐药性。
Harran说，在过去的15年里，如果没有多个领域专家的合作，了解DZ-2384在动物中的独特运作方式，将是不可能的事情。他说：“随着时间的推移，一个又一个的问题得以解决。现在，我们有化学、生物化学、结构生物学、药理学和毒理学领域的专家。我们对这种药物所起的作用，有了一个深刻的了解。”
Harran认为，该研究最终将帮助大量癌症患者，他希望将在两年内开始人类临床试验。他说：“我们期待，DZ-2384的人体临床试验将表明，在有效治疗癌症的剂量上，会有更少的周围神经病变风险。”
这项研究是如何开始的
Harran最初研究Diazonamides是作为一个基础化学问题开始的。在1991年，其他研究人员开展的一项研究描述了这种毒素，当时它们是从Diazona angulata中提取出来的。但是，当Harran和他的团队合成了发表文章中所描述的化学结构后，他们发现，它实际上并不是diazonamide。
在2001年，Harran和他的同事发表的一项研究，纠正了diazonamide化学结构，两年后他们在实验室里合成了真实的结构。接下来，他们开始研究该分子为何能阻滞细胞分裂，并且在2007年，他们发现，他们所制备的Diazonamides减少了化疗相关的常见毒副作用。
具体来说，diazonamide的人工合成形式有非常大的“治疗窗”—— 产生理想疗效、同时减少副作用的剂量范围。Harran说，在一个接一个的实验中，研究人员发现，合成Diazonamides的“治疗窗”，至少比传统的抗有丝分裂药物大10倍。
一个关键的发现
在2015年，UCLA高级研究员丁辉（音译，Hui Ding）制备了一种特殊形式的DZ-2384，是用一个分子尺度的“跟踪装置”设计的，这样科学家就可以监控其活动，并更好地了解它是如何工作的。这帮助麦克吉尔大学的同事Gordon Shore和Gary Brouhard确认了他们怀疑的事情，以及别人在寻找和未能早发现的问题：该化合物可结合一个称为微管蛋白的蛋白质，这是有丝分裂纺锤体的一种构建模块，也是抗有丝分裂药物的一个共同靶标。
有了这些信息，研究人员在Villigen生物分子研究实验室，用X射线晶体学技术来确定DZ-2384结合微管蛋白的结构。他们的工作对于“在细胞分裂过程中DZ-2384如何可能破坏动态的微管蛋白聚合物，而在其余的细胞（例如外周神经系统中的神经元）中剩下这些聚合物”，提供了一个可能的解释。Harran说，这也使得化合物攻击正在生长的癌细胞，同时减少对正常细胞的损伤，从而减轻了常规化疗的痛苦副作用。
UCLA物理科学系主任、化学与生物化学教授Miguel García-Garibay说：“Patrick Harran是世界上最优秀和富有创造力的合成有机化学家之一。他通过运用巧妙的化学合成策略，将化学和生物化学结合在一起，来制备和研究具有重要生物学活性的化合物。”
参与这项研究的研究人员，代表了广泛的专业知识，从化学、生物学和癌症研究，到神经科学和药理学。其中包括UT西南医学中心的Thomas Wilkie和Rolf brekkenof；生物分子研究实验室的Michel Steinmetz。
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