中国科学家发现疾病药物干预新调控点
来自哈尔滨医科大学的消息， 由哈尔滨医科大学药理学家杨宝峰教授领衔完成的国家自然科学基金课题——“心源性猝死发生及药物干预新调控点研究”，日前获黑龙江省科技进步一等奖。此项研究首次发现激动心脏乙酰胆碱受体亚型M3R/IKM3为缺血性心律失常药物干预的新调控点，具有抗缺血性心律失常的作用；心肌M3受体与间隙连接蛋白43（Cx43）存在结构性“孪生”关系，两者间在心肌缺血时的相互调节，成为药物治疗缺血性心律失常的重要靶点。
近年来，我国心源性猝死的发生率逐年增加，而引发猝死的主要原因为心肌梗死、心衰及长QT间期延长综合征。其中，由缺血性心脏病引起的心源性猝死发生率为80%。本课题立项之初，就针对当前学术界在心源性猝死研究上的难点、热点问题，从受体、离子通道、心肌细胞间信号、神经递质传导、信号传导通路等方面进行了多层次、多角度、全方位的探索。
在杨宝峰教授带领下，课题组首先制成大鼠心肌缺血模型，从中发现激动心受体亚型M3/IKM3可抑制心肌缺血和心肌细胞凋亡，能有效保护心肌，同时能降低心肌缺血所致的严重心律失常。课题组通过免疫组化、激光共聚焦显微镜等一系列先进的实验技术，首次证实M3受体与细胞连接蛋白43存在结构性共定位关系，在心肌缺血时，M3受体与连接蛋白43之间的关系被损害，而心肌缺血改善时，M3受体与连接蛋白43关系就会修复。
以往的研究发现，快速激活延迟整流钾电流（Ikr）是维持细胞正常功能的重要电流，同时也是抗心律失常药物作用的最佳靶点，而HERG基因为编码Ikr的基因，当HERG通道发生变异或功能异常，就会导致心律失常，产生长 QT综合征（LQTS），这是导致心源性猝死的重要因素。据此，课题组应用分子克隆等生物学技术，结合膜片钳实验方法，对HERG通道的特性进行了全面研究，同时观察了在缺血及高糖、低糖代谢紊乱条件下HERG通道的改变，确定了药物对其调控的特性。研究者发现，几乎各类抗心律失常药均作用于HERG通道，使通道变异，并抑制蛋白表达，导致药物失去作用。
课题组还发现，As2O3诱发长QT综合征导致恶性心律失常发生，而酸度变化是缺血性心律失常的重要影响因素——酸化时HERG通道发生变化，导致心肌缺血时很多药物对其作用出现差异，如抗心律失常药物奎尼丁、阿齐利特在缺血时对 HERG通道失去调控，而多非利特仍具有抑制效果，这就合理地解释了临床上奎尼丁、阿齐利特对缺血性心律失常疗效不佳而多非利特仍然有效的原因，科学地解答了困扰临床和药理学界多年的困惑。此外，该研究证实，糖尿病患者之所以出现长QT综合征，正是由HERG通道变异或功能下调而引起。
专家评价指出，本项研究建立了以HERG钾离子通道为靶点，结合功能基因组学评价抗心律失常药物及非心血管药物的技术平台，为研究安全有效的抗心律失常新药及指导临床用药开展了原创性工作，推动了功能基因组学在药物研发中的应用和发展。
附：
杨宝峰教授
1957年出生。为哈尔滨医科大学校长，博士、博士后指导教师。
于1985年至1988年在同济医科大学攻读博士研究生，
1990年至1992年于日本筑波Eisai研究所作为药理学博士后，
1995年至1996年于加拿大蒙特利尔心脏病研究所作为访问学者，
2004年被澳大利亚拉筹伯大学聘为名誉科学博士，
2005年被美国西弗吉尼亚大学聘为客座教授，
2006年被美国密苏里堪萨斯城大学聘为客座教授，
2006年被俄罗斯彼尔姆药学科学院聘为名誉教授。为国家教育部科学技术委员会委员、1997年度被国家教委及劳动人事部评为优秀留学归国人员，国家“百千万人才工程”1997年度第一、二层次人选。
荣获省优秀中青年专家称号，为省杰出青年科学基金获得者，国家级有突出贡献中青年科学家，并享受国务院特殊津贴。杨宝峰教授为中国药理学会心血管药理学专业委员会副主任委员，太平洋国际医学协会委员，《中草药》杂志副主任，《中国药理学报》、《药学学报》、《中国药理学通报》等7家国家级核心期刊编委，国家新药评审委员，黑龙江省科协副主席，黑龙江省北药开发领导小组成员，黑龙江省新药评审专家，黑龙江省重点学科带头人。
承担国家1035重大项目和国家自然科学基金等重大攻关课题16项，并于2004年承担国家自然科学基金重点项目一项。在其研究的抗心律失常和离子通道领域中，首次于国内外提出抗心律失常药物作用最佳靶点学说并被编入本科生、研究生国家统编教材，发现抗心律失常中药临床疗效较弱的原因，并提出增强中草药药效的新理论，首次在国内外发现7—溴化乙氧苯四氢巴马汀、苦参碱、小檗胺具有抗心律失常作用；首次阐明氟卡胺诱发心律失常原因及解决方法，受到国内外同行专家的赞誉。
在国内外发表论文200余篇，SCI收录60余篇，为卫生部规划教材《药理学》（第六版、第七版）、教育部推荐本科教材《药理学》主编，出版英文论著一部，其主编的卫生部规划教材《药理学》（第六版）2005年荣获全国高等学校医药优秀教材一等奖。先后获得省部委科技进步奖15项，2000年获得吴阶平•保罗杨森医药科学进步奖，“抗心律失常药物作用靶点的研究”获2000年教育部自然科学一等奖，2001年获首届黑龙江省留学人员报国奖，2002年荣获黑龙江省第九届劳动模范，2001-2002年荣获卫生部有突出贡献中青年专家称号, 2003、2004年荣获教育部提名国家科学技术进步奖自然科学奖一等奖，2004年荣获国家自然科学二等奖，并于2005年在人民大会堂受到国家主席胡锦涛同志颁奖。
近年来，我国心源性猝死的发生率逐年增加，而引发猝死的主要原因为心肌梗死、心衰及长QT间期延长综合征。其中，由缺血性心脏病引起的心源性猝死发生率为80%。本课题立项之初，就针对当前学术界在心源性猝死研究上的难点、热点问题，从受体、离子通道、心肌细胞间信号、神经递质传导、信号传导通路等方面进行了多层次、多角度、全方位的探索。
在杨宝峰教授带领下，课题组首先制成大鼠心肌缺血模型，从中发现激动心受体亚型M3/IKM3可抑制心肌缺血和心肌细胞凋亡，能有效保护心肌，同时能降低心肌缺血所致的严重心律失常。课题组通过免疫组化、激光共聚焦显微镜等一系列先进的实验技术，首次证实M3受体与细胞连接蛋白43存在结构性共定位关系，在心肌缺血时，M3受体与连接蛋白43之间的关系被损害，而心肌缺血改善时，M3受体与连接蛋白43关系就会修复。
以往的研究发现，快速激活延迟整流钾电流（Ikr）是维持细胞正常功能的重要电流，同时也是抗心律失常药物作用的最佳靶点，而HERG基因为编码Ikr的基因，当HERG通道发生变异或功能异常，就会导致心律失常，产生长 QT综合征（LQTS），这是导致心源性猝死的重要因素。据此，课题组应用分子克隆等生物学技术，结合膜片钳实验方法，对HERG通道的特性进行了全面研究，同时观察了在缺血及高糖、低糖代谢紊乱条件下HERG通道的改变，确定了药物对其调控的特性。研究者发现，几乎各类抗心律失常药均作用于HERG通道，使通道变异，并抑制蛋白表达，导致药物失去作用。
课题组还发现，As2O3诱发长QT综合征导致恶性心律失常发生，而酸度变化是缺血性心律失常的重要影响因素——酸化时HERG通道发生变化，导致心肌缺血时很多药物对其作用出现差异，如抗心律失常药物奎尼丁、阿齐利特在缺血时对 HERG通道失去调控，而多非利特仍具有抑制效果，这就合理地解释了临床上奎尼丁、阿齐利特对缺血性心律失常疗效不佳而多非利特仍然有效的原因，科学地解答了困扰临床和药理学界多年的困惑。此外，该研究证实，糖尿病患者之所以出现长QT综合征，正是由HERG通道变异或功能下调而引起。
专家评价指出，本项研究建立了以HERG钾离子通道为靶点，结合功能基因组学评价抗心律失常药物及非心血管药物的技术平台，为研究安全有效的抗心律失常新药及指导临床用药开展了原创性工作，推动了功能基因组学在药物研发中的应用和发展。
附：
杨宝峰教授
1957年出生。为哈尔滨医科大学校长，博士、博士后指导教师。
于1985年至1988年在同济医科大学攻读博士研究生，
1990年至1992年于日本筑波Eisai研究所作为药理学博士后，
1995年至1996年于加拿大蒙特利尔心脏病研究所作为访问学者，
2004年被澳大利亚拉筹伯大学聘为名誉科学博士，
2005年被美国西弗吉尼亚大学聘为客座教授，
2006年被美国密苏里堪萨斯城大学聘为客座教授，
2006年被俄罗斯彼尔姆药学科学院聘为名誉教授。为国家教育部科学技术委员会委员、1997年度被国家教委及劳动人事部评为优秀留学归国人员，国家“百千万人才工程”1997年度第一、二层次人选。
荣获省优秀中青年专家称号，为省杰出青年科学基金获得者，国家级有突出贡献中青年科学家，并享受国务院特殊津贴。杨宝峰教授为中国药理学会心血管药理学专业委员会副主任委员，太平洋国际医学协会委员，《中草药》杂志副主任，《中国药理学报》、《药学学报》、《中国药理学通报》等7家国家级核心期刊编委，国家新药评审委员，黑龙江省科协副主席，黑龙江省北药开发领导小组成员，黑龙江省新药评审专家，黑龙江省重点学科带头人。
承担国家1035重大项目和国家自然科学基金等重大攻关课题16项，并于2004年承担国家自然科学基金重点项目一项。在其研究的抗心律失常和离子通道领域中，首次于国内外提出抗心律失常药物作用最佳靶点学说并被编入本科生、研究生国家统编教材，发现抗心律失常中药临床疗效较弱的原因，并提出增强中草药药效的新理论，首次在国内外发现7—溴化乙氧苯四氢巴马汀、苦参碱、小檗胺具有抗心律失常作用；首次阐明氟卡胺诱发心律失常原因及解决方法，受到国内外同行专家的赞誉。
在国内外发表论文200余篇，SCI收录60余篇，为卫生部规划教材《药理学》（第六版、第七版）、教育部推荐本科教材《药理学》主编，出版英文论著一部，其主编的卫生部规划教材《药理学》（第六版）2005年荣获全国高等学校医药优秀教材一等奖。先后获得省部委科技进步奖15项，2000年获得吴阶平•保罗杨森医药科学进步奖，“抗心律失常药物作用靶点的研究”获2000年教育部自然科学一等奖，2001年获首届黑龙江省留学人员报国奖，2002年荣获黑龙江省第九届劳动模范，2001-2002年荣获卫生部有突出贡献中青年专家称号, 2003、2004年荣获教育部提名国家科学技术进步奖自然科学奖一等奖，2004年荣获国家自然科学二等奖，并于2005年在人民大会堂受到国家主席胡锦涛同志颁奖。
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