全基因组测序解读重要甲基化机制

2014-1-26 11:41 来源: 生物通
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  DNA看起来只是AGTC四种碱基的简单排列,可一旦它与组蛋白包装形成染色质,情况就复杂得多了。组蛋白主要有四种,分别是H2A、H2B、H3和H4。这些组蛋白要么令DNA盘绕起来保持沉默,要么将DNA解开允许基因表达。组蛋白上的化学修饰(如甲基化),能够影响它对基因的控制。

  H3K4me3是激活基因表达的一种组蛋白修饰,这种修饰使组蛋白H3上的特定位点带有三个甲基。Stowers医学研究所的Ali Shilatifard博士在Genes & Development杂志上发表文章,揭开了出人意料的H3K4三甲基化机制,阐述了这种修饰在基因组中的定位。

  酵母中负责H3K4三甲基化的甲基化酶是SET1,其人类版称为MLL。这种甲基化酶的编码基因发生突变,与多种恶性疾病有关(例如儿童白血病),因此Ali Shilatifard博士的这项研究非常重要。

  研究人员强调,这项工作还展示了全基因组测序对分子生物学(包括癌症研究)的重要影响。“只有全基因组测序才能为我们揭示,酵母中的H3K4三甲基化是启动子特异性的。”Shilatifard说。

  SET1/MLL是蛋白复合体COMPASS的一部分,而Shilatifard正是首次发现COMPAS负责修饰染色质的人。“十多年前,我们实验室通过酵母向人们展示,COMPASS是修饰H3的一个甲基化酶,”他说。“从酵母、果蝇到人类,这样的基础系统在进化中是高度保守的。”

  人们发现,砍掉SET1的前半段并不会影响细胞中的H3K4三甲基化水平。因此一些人推测, SET1/MLL的前端和其上结合的因子,都不是H3K4me3活性调节所必须的。

  然而,新研究指出这样的推论并不正确。研究团队在细胞中截掉了SET1的前段,并将这些细胞与SET1完整的细胞进行比较。研究显示,尽管两种细胞中的H3K4me3总体水平相当,但H3K4me3在基因组中的分布不同。在正常细胞中,H3K4me3主要位于控制基因开关的启动子区域。而在SET1截短的细胞中,H3K4me3出现在基因中部和基因之间的区域。

  研究人员指出,结合在SET1/MLL前端的因子,可以确保H3K4me3发生在正确的基因组位点,即启动子区域。而SET1/MLL后部结合的因子,能够延长蛋白的半衰期。

  理解COMPASS调控非常必要,因为其蛋白组分的编码基因在许多癌症中发生了突变。例如,在人类白血病中频繁出现的染色体异位,就涉及了一个MLL蛋白的编码基因。还有一些MLL蛋白被认为是人类癌症中的重要肿瘤抑制子,包括淋巴瘤和儿童脑瘤。