第四军医大Nature子刊胃癌新成果
在过去的一个世纪里，胃癌（GC）已经成为全球癌症死亡的第二大原因。由于缺乏有效的早期诊断方法，大多数胃癌患者都是在疾病晚期才被确诊。对于这些患者来说，化疗是一线治疗方案。然而，尽管在临床实践中已经使用了许多新的化疗药物，但是由于内在耐药性或获得性耐药，尤其是多药耐药性（MDR），化疗方法往往会失败。虽然MDR机制已经得到了广泛的探讨，但是我们对这一现象的关键决定因素仍不清楚。
五月二十一日，来自第四军医大学、济南军区总医院和宁波大学等处的研究人员，在Nature子刊《Cell Death and Disease》发表一项研究，通过高通量的功能性筛选，探讨了多药耐药性（MDR）相关miRNA——miR-23b-3p，在胃癌多药耐药性中的确切作用和机制。第四军医大学西京消化病医院副院长赵青川教授和长江学者特聘教授聂勇战，是本文的共同通讯作者。
MicroRNA（miRNA）是一类非编码RNA，大约长21至25个核苷酸，可通过碱基配对靶定特定mRNA 3’非翻译区（3’-UTRs）的基因，在转录后水平上负调控基因表达，从而诱导mRNA的降解或翻译抑制。越来越多的证据表明，miRNA在各种癌症的 MDR中起着重要作用，包括胃癌。特别是，据报道，miR-200c、miR-15b、miR-16和mir-508-5p参与胃癌的MDR；然而，目前尚缺乏关于“miRNAs在胃癌药物抗性中潜在作用”的可用数据。
在以前的研究中，该研究小组利用miRNA芯片和功能筛选策略，发现miR-23b-3p具有逆转胃癌耐药性的潜在作用。作为miR -23b/27b/24-1群集的一个成员，miR-23b-3p调节异常已在许多类型癌症中有过报道。miR-23b-3p在人结肠癌中是下调的，它可调节FZD7或MAP3K1，以介导体内癌转移的多个步骤。
此外，miR-23b-3p作为一个致癌miRNA，可抑制肾细胞癌中的PTEN。同时，miR-23b-3p在辐射诱导的胸腺淋巴瘤中表达上调。有趣的是，miR-23b-3p的水平降低可增加自噬水平，以促进胰腺癌细胞的抗辐射性。然而，miR-23b-3p和胃癌之间的关联此前一直没有过报道。
在这项研究中，研究人员探讨了miR-23b-3p在胃癌多药耐药性中的确切作用和机制。在体内和体外实验中利用功能性获得或功能性缺失，研究人员发现，miR-23b-3p的过度表达，可逆转癌细胞对多种化疗药物的耐药性，并使肿瘤对化疗更加敏感。
报告基因分析和western blot分析表明，ATG12和HMGB2与自噬的发生呈正相关。通过siRNA降低这些靶基因的表达，或抑制自噬，都能使胃癌细胞对化疗更加敏感。这些结果表明，miR-23b-3p/ATG12 /HMGB2/自噬调控环，在胃癌的多药耐药性中发挥关键的作用。此外，miR-23b-3p可用作胃癌总生存期的一个预后因素。
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