维甲酸X受体(RXR)是核受体家族蛋白中的一员,在核受体调控信号通路中发挥重要作用。RXR能与三分之一的核受体家族蛋白形成异源二聚体,参与了包括细胞生长、分化、代谢和胚胎发育等许多重要生理过程的调节。因此,RXR被认为是治疗癌症和代谢性疾病的重要药物作用靶标之一。RXR主要由DNA结合结构域(DBD)和配体结合结构域(LBD)组成。多功能的LBD负责调控RXR二聚化、四聚化以及配体依赖的受体激活。RXR同源四聚体的解离被认为是RXR激活的第一步,而四聚体的形成也可以将细胞内过量的RXR以无活性的状态储存起来。一般认为,RXR配体诱导RXR发生剧烈构象变化后将起始下游基因的转录,因此从结构上阐明RXR与其配体的作用将具有重要的理论意义。然而迄今为止,仍未见RXR与其拮抗剂形成的复合物晶体结构报道。

  最近,中科院上海药物研究所沈旭课题组与蒋华良及胡立宏课题组合作,博士研究生张海涛与周蓉(华东理工大学药学院联合培养硕博生)等发现天然产物Danthron是RXRa特异性拮抗剂,并获得了RXRa-LBD/Danthron复合物晶体,成功解析了其结构,这是国际上RXR与其拮抗剂复合物晶体结构的首例报道,研究发现Danthron采用稳定无活性RXR受体四聚体构象方式拮抗RXRa的转录激活。