关注公众号

关注公众号

手机扫码查看

手机查看

喜欢作者

打赏方式

微信支付微信支付
支付宝支付支付宝支付
×

上海巴斯德所乙肝病毒持续感染小鼠模型研究获进展

2014.5.09

  5月7日,中国科学院上海巴斯德研究所肿瘤病毒课题组的研究论文Recombinant Covalently Closed Circular Hepatitis B Virus DNA Induces Prolonged Viral Persistence in Immunocompetent Mice(《重组乙肝病毒cccDNA在免疫健全的小鼠中诱导延长的病毒持续性感染》)在Journal of Virology 上在线发表。

  我国是乙肝病毒(HBV)感染高发国家,目前有9000多万慢性感染者,严重影响了人类健康。共价闭合环状DNA(cccDNA)是HBV慢性感染的分子基础,但现有的抗病毒药物难以清除cccDNA,导致慢性乙型肝炎难以彻底治愈。由于HBV易感宿主仅限于人和黑猩猩等灵长类动物,且具有显著的嗜肝性特征,因此研究HBV病毒学和免疫学缺乏合适的实验动物模型。小鼠是理想的模式实验动物,但是不能被HBV感染。此外,尽管支持HBV细胞内复制和病毒粒子的释放,小鼠的肝脏细胞中并不能形成cccDNA。因此,建立基于cccDNA的HBV持续感染小鼠模型具有重要的科学意义。

  研究人员将一段含有重组位点的外源内含子序列插入单拷贝的HBV基因组中,构建出cccDNA前体质粒(prcccDNA)。prcccDNA在重组酶Cre表达的情况下,在肝细胞中诱导HBV重组cccDNA(rcccDNA)产生。rcccDNA以微染色体的形式存在。通过尾静脉高压注射小鼠的方式,rcccDNA可在小鼠的肝脏细胞中迅速积累,并诱导完整、有效的细胞内病毒复制。研究表明小鼠体内的T细胞免疫反应被特异性激活但并不完全。研究人员进一步减少DNA注射剂量后,免疫系统则呈现出不应答状态,从而导致了一个显著延长的HBV血清学表现(9周),同时伴随肝脏持续性炎症损伤。此项研究首次在免疫健全的小鼠上建立了基于cccDNA的HBV持续感染,为HBV慢性病理机制和抗病毒治疗研究提供了重要的实验动物模型。

  此项工作在蓝柯研究员、邓强副研究员的指导下,由博士研究生齐治华、李改云和课题组其他成员共同完成,得到国家自然科学基金、国家科技重大专项以及“973”计划等项目的支持。

推荐
热点排行
一周推荐
关闭