上海有机所氧化三氟甲基化反应研究取得重要进展

2010-12-14 23:00 来源: 中国科学院
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  由于三氟甲基(CF3-)的独特性质,将其引入到有机化合物中能够显著改变化合物的酸性、偶极距、极性、亲脂性以及其化学和代谢稳定性。因此含三氟甲基的化合物已在医药、农药和材料等领域得到广泛应用。如治疗精神抑郁的药物Prozac、治疗关节炎的药物Celebrex和治疗II型糖尿病的药物Januvia等都含有三氟甲基。

  几十年来, 化学家发展了各种不同类型的向有机分子引入三氟甲基的反应,但这些方法存在反应条件苛刻、原料难得及选择差等缺点。近二年来, 在金属有机化学研究的推动下,三氟甲基化反应成为研究热点并取得了重大突破。如美国麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology)的 Buchwald 教授实现了钯催化芳基氯化物的三氟甲基化反应,该反应成功的关键是使用了他们小组发展的含磷配体BrettPhos或 RuPhos(Science, 2010, 328, 1679). 但Buchwald教授在文章中也指出该反应有一些不足之处:反应温度高(130-140oC),三氟甲基化试剂贵(CF3SiEt3)和带有羰基的芳基氯化物不能将三氟甲基直接引入芳环上。由于三氟甲基是一强吸电子基团,除了亲电三氟甲基化试剂与亲核试剂的反应,目前报道的合成含三氟甲基化合物的方法都是含三氟甲基的亲核试剂与相应的亲电试剂反应,如芳基卤代物与当场产生的三氟甲基铜(CuCF3 generated in situ)的偶联反应,经三氟甲基负离子对羰基类化合物的亲核加成反应等(说明:三氟甲基负离子不稳定,易分解。 到目前为止,游离的三氟甲基负离子没有分离到)。

  近几年来,过渡金属参与的亲核试剂之间经氧化形成碳-碳键的偶联反应受到广泛关注,国际刊物发表了一系列的研究成果。在该研究方向结果的激发下,中科院上海有机化学研究所有机氟化学重点实验室卿凤翎课题组提出了“氧化三氟甲基化反应”的新思想,即在氧化剂和过渡金属存在下,含三氟甲基的亲核试剂与相应的亲核试剂反应。但由于三氟甲基基团的强吸电性,其与过渡金属作用后形成的三氟甲基金属络合物很难发生还原消除反应,因此要实现“氧化三氟甲基化反应”是一挑战性的课题。

  最近,卿凤翎课题组实现了铜参与下的末端炔烃与亲核三氟甲基化试剂 (CF3SiMe3) 的氧化偶联反应。利用空气作为氧化剂,现场生成的高活性三氟甲基铜(CF3Cu)与末端炔烃反应生成三氟甲基炔类化合物。该反应首次实现了将三氟甲基直接引入到末端炔烃的碳氢键上,为合成含三氟甲基的炔类化合物提供了简便的方法。实现该反应的关键是末端炔烃必须慢慢地加入到现场生成的高活性的三氟甲基铜中,否则得到的是炔烃自身偶联产物。另外,配体1,10-phenanthroline (phen)对稳定活性三氟甲基铜(CF3Cu),从而提高反应产率起到重要作用。但反应在应用上存在一些局限性,如需要当量的CuI。

  研究论文发表后(J. Am. Chem. Soc, 2010, 132, 7262),该文在JACS论文2010年5月被读者下载最多的论文中位于第四;德国应用化学的Highlight栏目进行了评述(Angew. Chem., Int. Ed. 2010, DOI: 10.1002/anie.201003081);Synfacts也进行了评述(Synfacts, 2010, 8, 892)。

  在以上研究的基础上,课题组也实现了铜参与下硼酸与亲核三氟甲基化试剂 (CF3SiMe3) 的氧化偶联反应,发展了一种选择性地向有机分子引入三氟甲基的新方法。该反应条件温和 (45oC), 芳基硼酸和烯基硼酸都能高产率地转化为相应的三氟甲基化合物。更为突出的是,羰基和溴取代的芳基硼酸能生成相应的三氟甲基芳基化合物,而羰基和溴在反应过程中保持不变。但该反应也存在一些不足之处:反应必须绝对无水,要使用当量的[Cu(OTf)].C6H6。研究论文发表后(Org. Lett, 2010, 12, 5060),该文在Organic Lett论文2010年10月被读者下载最多的论文中位于第五。

  目前课题组对以上反应机理和实现铜盐催化反应的相关研究正在进行之中。

铜参与下的末端炔烃与亲核三氟甲基化试剂的氧化偶联反应

铜参与下硼酸与亲核三氟甲基化试剂的氧化偶联反应