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Cell:蛋白固有结构失序

2015.6.01

  许多蛋白(固有无序蛋白,IDPs)或蛋白区域(固有无序蛋白区域:IDRs)缺乏明确的生理条件三维结构,这些蛋白虽然未折叠,且高度动态化,但是其本身并没有变性,相反蛋白的固有结构失序就是其天然功能状态。

  作为一类缺乏稳定结构的特殊蛋白质,固有无序蛋白在生命活动中行使重要的生物学功能,与人类重大疾病密切相关。Cel最新一期期刊特别整理归纳了这方面的研究新进展。

  关于蛋白质的结构和功能,一般认为序列决定结构,结构决定功能,这里的结构,传统观念上一般指有序的三维结构。但近50多年来,研究人员不断地发现一类新的蛋白质,它们没有明确的三维结构却具有特定生物学功能,例如多肽类激素(polypeptidehormones),研究发现其在溶液状态是无序的。

  近十年来,科学家们又发现了许多这样的例子,他们将这种快速互变的,具有无序区域的蛋白称为固有无序蛋白,也称为固有非结构化蛋白质 (intrinsically unstructured proteins,IUPs)。无序蛋白中的无序区域由于缺少与其它蛋白,配体或细胞内环境的相互作用,因此无法折叠成稳定的三维结构。

  目前有几种物理化学方法可以检测固有无序蛋白质,包括X光散射技术,核磁共振技术(nuclear magnetic resonance spectroscopy,NMR),近紫外圆二色光谱法,远紫外圆二色光谱法等。通过这些工具,科学家们也取得了不少成果。

  如2012年科学家们最开始认识到存在一大类没有遵循结构-功能范例的蛋白质。这些所谓的内在无序蛋白质无论整体或部分均不能折叠,但它们是具有功能的。在此一年之后,科学家们又阐述了一个重要IDP实现多重功能的策略,揭示了这类蛋白的调节机制。

  研究人员针对腺病毒的E1A蛋白进行了研究,该蛋白是研究IDP的理想模型。腺病毒在感染细胞后,会很快开始生产E1A蛋白。E1A能够与宿主的多种关键分子相互作用,使病毒能够快速征用细胞的复制机制。由此他们详细分析了E1A与两个重要蛋白结合时的亲和力。他们监测了这种亲和力在不同条件下的改变,并由此阐明了E1A多重功能背后的调节机制。

  研究显示,E1A与许多折叠蛋白一样,采用被称为变构的基础调节机制。当一个分子结合到 E1A上时,会改变E1A其他区域的结合能力。对于绝大多数使用变构机制的蛋白来说,一个分子的结合会促进其他位点的结合,即产生正协同效应,只有少数蛋白属于负协同效应。但E1A的两个主要结合区域之间,既可以产生正协同效应,也可以产生负协同效应,这取决于E1A的另一个区域是否已被占据。

  此外,去年的一组研究人员也延伸出了assemblage的概念,assemblage是指细胞质或核质中的一些蛋白通过物理相变形成的功能性实体。它们往往(但并不总是)由天然无序蛋白组成,可见assemblage不需要呈现出特定结构,应该没有与其他蛋白组成钥匙和锁的对应关系。

  这一研究指出assemblage与疾病状态有关。也就是说如果assemblage在疾病中起到了关键性作用,人们就可以通过小分子来靶标它们。

  但在研究方面,我们对蛋白质无序性的精确测定和准确预测目前仍然存在着很多障碍从无序蛋白质结构的实验测定方法来讲,目前的实验费用昂贵,花费时间长,并且需要大量的专业知识,因而还不适用于在蛋白质组范围内进行大规模研究只有结构测定的技术和方法能够实现突破性进展,才能打破这方面的障碍从蛋白质无序性的预测方面来看,现阶段存在的主要问题包括:如何提高短无序区域以及蛋白质N端和C端的无序性预测准确率 预测准确率的提高依赖于对无序蛋白质结构更清晰的认识,进而开发出更优的预测方法相信随着今后相关技术方法的突破和蛋白质无序性研究的深入,我们对无序蛋白质在生命活动中所扮演的角色会有更为全面深刻的认识(马冲等,无序蛋白质的判定及其结构功能和进化特征)。

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