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华中科大同济医学院胰腺癌研究刊登国际期刊

2016.11.02

近期，来自华中科技大学同济医学院、美国约翰霍普金斯大学、武汉大学人民医学院等处的研究人员证实，IL 18具有促癌和抑癌功能。虽然它的单剂量治疗对于胰腺癌没有治疗效果，但是当与NF-κB途径抑制剂联合使用时，IL 18改善了胰腺癌小鼠模型的生存率。相关研究结果发表在11月1日的国际学术期刊《Clinical Cancer Research》。华中科技大学同济医学院附属同济医院的秦仁义教授和王敏教授，是本文共同通讯作者。

胰腺癌的预后很差，迫切需要有效的治疗方法。虽然免疫疗法是一种很有前途的癌症治疗方法，但是胰腺癌仍然缺乏特定的免疫治疗策略。

IL18是一个独特的多效性IL1家族成员。它被合成为一个24 kDa的蛋白前体，由caspase-1裂解成一个分子量为18 kDa的成熟形式，然后被分泌出去。IL 18主要是由免疫细胞产生的，可有效增强先天免疫反应和适应性免疫反应。IL 18可刺激T细胞和增强Th1型免疫反应。它在临床前模型中也有抗肿瘤活性。它增加了IFNγ、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和可溶性Fas配体的血清浓度。在体外，IL 18的生产，可以解释皮肤鳞状细胞癌对自然杀伤（NK）细胞效应物功能的差异性刺激，并可能对体内的NK细胞刺激非常的重要。在晚期癌症中进行的重组人类IL 18（rhIL18）I期研究认为，生物活性的rhiL18剂量对这些患者是安全的，其中rhiL18可增加淋巴细胞和单核细胞上活化抗原的表达。

然而，IL18也在肿瘤细胞的迁移、侵袭和转移中，起着至关重要的作用。之前，Song和他的同事们，以及Jung和他的同事在两项研究中表明，IL18可增强小鼠黑色素瘤细胞的迁移能力。IL 18可增加对微血管壁的粘附，并诱导血管生成因子和肿瘤生长刺激因子的产生。IL 18可通过VEGF促进黑色素瘤转移。小胶质细胞分泌的IL 18可增强C6胶质瘤的迁移。内源性细胞被证明可通过上调CD44及VEGF，抑制CD70和增加胃癌细胞转移能力，从而促进胃癌细胞免疫逃逸。IL18也通过胃癌细胞中的F-肌动蛋白聚合和张力蛋白下调，增加细胞的迁移。因此，IL-18在肿瘤进展和转移中的作用是有争议的，其在胰腺癌中的治疗作用尚未确定。

在这项研究中，研究人员在来自胰腺癌患者的血浆和样本中检测到了IL 18的表达。然后，他们探讨了IL 18在体内外是否对胰腺癌有治疗作用，以及背后的根本机制。结果发现，血浆中更高的IL 18与较长的总生存率（OS）相关，但是在胰腺癌组织中更高的IL 18，则引起更短的OS以及增强的侵袭和转移。在具有原位移植肿瘤的同系小鼠中单独使用重组IL 18，没有抗癌作用，并且在免疫功能不全的小鼠中可促进肿瘤发展；在体内外它还能通过增强外周血和淋巴结中细胞毒性T细胞和NK细胞的活性，而促进免疫反应。

而且，IL 18可在体内外通过NF-κB途径促进胰腺癌细胞的增殖和侵袭。尽管如此，通过共同施用IL 18和BAY11-7082――一种NF-κB抑制剂，该研究小组能够阻止IL 18的促癌作用，并延长小鼠的生存时间。

最后，这项研究得出结论：IL 18具有促癌和抑癌功能。虽然它的单剂量治疗对于胰腺癌没有治疗效果，但是当与NF-κB途径抑制剂联合使用时，IL 18改善了胰腺癌小鼠模型的生存率。这项研究还提出了使用IL 18和靶定NF-κB途径的联合免疫疗法的可能性。

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