RAS基因是一个“臭名昭著”的致癌基因，在超过30％的肿瘤中，这个基因都会产生突变。但自从1982年发现它以来，三十多年过去了，一直没有药物能够成功攻克这个难题。RAS也成为了所谓“无成药性”（Undruggable）靶点。

　　这一情况有望在近期得到解决。在上周发表在著名科学期刊《Cell》上的最新研究中，美国西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)的研究人员发现了靶向这一重要基因的新机制。

　　在研究中，人类首次发现一种称为rigosertib的小分子化合物能够抑制RAS蛋白与多种信号蛋白的结合。之前，科学家们发现一些信号蛋白能够与RAS蛋白相结合，而它们都有一个结构相似的结构域，即RAS 结合结构域（RBD）。有趣的是，rigosertib这个小分子化合物能够模仿RAS蛋白与RBD相结合。换句话说，在含有RAS基因突变的细胞中，rigosertib可以阻断突变的RAS蛋白与其他信号蛋白的相互作用，从而防止RAS基因突变将正常细胞变为肿瘤细胞。细胞培养和小鼠癌症模型的试验结果也证实了使用rigosertib在治疗因RAS基因突变导致的肿瘤上的潜力。

　　这项研究的另一个重要意义是为靶向RAS蛋白提供了一个新策略，那就是与其专注于无法被药物靶向的RAS蛋白，不如转变角度，靶向与RAS蛋白相结合的RBD。虽然与RAS相结合的信号蛋白多种多样，但是它们含有的RBD的结构相对固定。以此为突破点或许可以找到有效抑制RAS致癌基因作用的小分子抑制剂。要知道，RAS家族 (包括HRAS, KRAS, NRAS)中的基因突变经常出现在肺癌，胰腺癌和结肠癌等最常见和致命的癌症中。倘若这项技术能够进入临床，对于癌症患者的帮助无疑是巨大的。

　　“这个发现是肿瘤领域的一个重大突破。”西奈山伊坎医学院肿瘤学教授，该项研究的通讯作者，E. Premkumar Reddy博士说。“Rigosertib的作用机制为靶向RAS致癌基因提供了一个新的方向。当今的研究重点是利用从对rigosertib研究中获得的信息来设计下一代靶向RAS的小分子疗法。令人兴奋的是，我们最近发现了几种化合物，它们的效果比rigosertib还要好！”