PNAS：华人科学家揭示神经退行性变背后的“RNA海绵”
近来人们发现，基因C9orf72的突变是肌萎缩侧索硬化症ALS和额颞叶痴呆FTD中最常见的病因。不过，人们还并不清楚该突变引发神经退行性疾病的机制。
Emory大学医学院的研究人员发现，这种ALS/FTD突变形成了一种“RNA海绵”，吸收并隔绝了一个重要的调节蛋白。文章于四月一日发表在美国国家科学院院刊PNAS杂志上，为ALS和FTD的致病机理带来了新的启示。
“我们认为RNA本身就是致病机制中的一部分，”文章的共同作者之一，Emory大学医学院的神经学助理教授Thomas Wingo说。“我们在细胞和果蝇中增加这种蛋白，可以减轻病情。”
Emory大学医学院的人类遗传学教授金鹏(音译Peng Jin)领导了这项研究，他本科毕业于中国科学技术大学，之后分别在辛辛那提大学和Emory大学获得博士和博士后学位。文章的第一作者是徐子辉(音译Zihui Xu)和Mickael Poidevin，徐博士现在在华中科技大学。
ALS患者大脑和脊髓中的运动神经元会发生退化，随着疾病发展患者会逐渐丧失行走、语言和呼吸能力，ALS是一种致命的疾病。FTD患者主要表现为行为、人格或语言障碍。许多科学家认为这两种疾病具有共同的临床和病理学特征，人们也发现了一些与ALS 和FTD都相关的基因突变，说明二者之间具有共同的致病机制。
2011年，人们发现C9orf72基因的突变是ALS 和FTD最常见的致病因素。这一突变对C9orf72编码的蛋白并没有什么影响，但却扩展了DNA重复，使基因编码区域外的“GGGGCC”序列重复了数百次。这看起来与其他非编码重复引起的神经退行性疾病相似，如强直性肌营养不良症、脊髓小脑性共济失调和脆性X相关震颤/共济失调综合症。
有科学家认为，GGGGCC所生成的RNA会被翻译成为异常蛋白，正是这些异常蛋白的累积对神经元产生了毒性。而Emory大学的研究人员提出，GGGGCC重复所产生的RNA本身就是有毒的。
研究显示，这种RNA对体外培养的哺乳动物神经细胞有毒，并且会在果蝇中引起神经元退行性变。当果蝇的运动神经元出现这种重复RNA时，果蝇的运动能力减弱。
研究人员指出，这些RNA会通过重复序列吸引Pur alpha蛋白，并将其隔绝起来。Pur alpha蛋白是神经发育所必需的，在神经元中参与了RNA的运输。研究人员使神经元和果蝇合成更多的Pur alpha，补偿性地逆转了上述RNA所造成的毒性。研究人员也在携带C9orf72突变的脑组织样本中，检测到了含有Pur alpha的块状“包涵体”。
“靶标毒性RNA或阻断它与Pur alpha的相互作用，是治疗ALS和FTD的潜在新策略，” 金教授说。“研究结果告诉我们，在一些神经退行性疾病的背后，存在一个以RNA为基础的通用机制。”
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