北大蒋争凡小组解密人体免疫系统新机制

2011-10-18 14:49 来源: 科学时报
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  10月13日,美国顶尖科学杂志《细胞》在线发表北京大学生命科学学院教授蒋争凡团队的人体免疫系统最新研究成果——STAT6蛋白竟然同时参与“开启”两类完全不同的免疫途径,犹如一把钥匙同时打开两把锁!
 
偶然发现的震撼成果

  故事要追溯到两年前。

  2009年一个秋夜,北京大学生命科学学院博士一年级学生陈慧慧正在实验室作最后一搏。她心里明白,如果这次尝试再不成功,手中的课题可能就此搁置。

  时间一分一秒过去,最后结果即将显现。

  “不会吧?”当陈慧慧看着意料之外的结果时,不知兴奋和吃惊哪个成分更多一些。当她回过神来,立刻冲到导师面前报告。作为导师的蒋争凡虽然见多识广,但也瞪大了双眼,露出了同样的表情。

  陈慧慧没想到,这个关键的节点实验,最终居然引出了复杂免疫系统研究的一个惊人发现。该研究表明,原本认为在获得性免疫信号通路中起作用的细胞转录因子STAT6,可以被天然免疫中起关键作用的激酶-TBK1磷酸化,从而调控细胞的抗病毒反应。陈慧慧由此与团队内另两位作出突出贡献的同事——孙辉和游富平并列成为《细胞》所发表文章的第一作者。蒋争凡列名通讯作者。

  “这个发现揭示了一条天然免疫与获得性免疫相联系的新通路。”中国免疫学会理事长、中国工程院院士曹雪涛给予这一成果高度评价。

  《细胞》杂志审稿专家则认为,这项研究“无疑是非常新颖和令人感到兴奋的”。

神奇的免疫系统

  人体有两类免疫系统:天然免疫和获得性免疫。获得性免疫发现得较早,例如“人痘”、疫苗,都是为这套系统“量身订做”的;而天然免疫,直到1998年后才真正开始被人们逐渐认识。

  蒋争凡解释说:“天然免疫是多细胞生物抵御外来病原微生物 ‘侵略’的第一道屏障,几乎所有类型的细胞都可在病原微生物感染后,激活天然免疫反应。”

  它们虽然专项业务能力不高,但十八般武艺样样行。一旦发现入侵的病原体,马上进入活化状态并投入战斗。

  为了更有效地抵抗感染,高等生物(脊椎动物)发展并产生了更专业、本领更强的获得性免疫系统。天然免疫系统除了“对敌战斗”,还会把入侵者“拍照存档”,而由T细胞和B细胞作为主要构成的获得性免疫系统,在接到告急后会第一时间研究入侵病原的本领和特点。之后,马上开展“专业培训”。因为知己知彼,它们往往一击制胜。

  胜利之后,这套系统还会留下少量“战斗英雄”继续巡视,一旦遇到同类病原,马上将其扼杀于摇篮,响应快、效率高。不过,它们却对其他类型的病原视而不见。

  真实的免疫系统研究起来远比描述它要复杂得多。不过陈慧慧和一干师弟师妹早已被它吸引住了,“能在如此复杂的体系中有新发现,将是一件非常有趣的事情”。

找到STAT6

  以往的研究发现,活化后的STAT6可以调节大约150种与获得性免疫相关基因的表达,因而被认为只在获得性免疫中发挥作用。

  它其实本不是蒋争凡“碗里的菜”。然而,2008年课题组的一个新发现改变了他们对STAT6的认识。

  镜头切回2007年。当时,蒋争凡课题组利用“cDNA表达文库”进行功能性筛选时,发现了“ERIS”这个定位于内质网的分子,在短短半年内,先后被中外三个不同实验室追踪到,其中武汉大学教授舒红兵将该蛋白命名为MITA。

  这些实验室的研究同时发现,ERIS/STING/MITA对细胞内由核酸物质(如DNA)激活的天然免疫反应至关重要。这条通路除了在人体抵抗病毒感染中很重要外,还有可能与多种自身免疫性疾病密切相关,而研究与ERIS相关联的蛋白对于阐释这个重要的免疫通路将有重要意义。正因如此,蒋争凡实验室在发现ERIS后,便紧锣密鼓地去寻找它的结合蛋白。

  负责这项工作的是博士生孙辉和游富平。通过 “酵母双杂交”实验,他们分别多次发现STAT6竟与ERIS有相互作用。那么它又是如何调控天然免疫的呢?

  此时,STAT6被交到了陈慧慧手上。课题组起初认为,STAT6可能以与已知相近的方式在病毒感染引发的天然免疫反应中起调控作用。为了验证这个想法,他们决定从已知的STAT6“靶蛋白”入手。

  然而,在病毒感染的刺激下,STAT6与这些靶蛋白不再“亲密接触”。三四个月内,陈慧慧尝试了非常多的靶蛋白,结果却是一无所获。“当时我都建议她先放弃了,这无异于大海捞针。”蒋争凡大笑,“幸亏她没听我的。”

  “当时连相关的实验试剂都没有买,用的是公司赠送的‘试用装’。”陈慧慧说。

峰回路转

  “没想到在天然免疫中特定的病毒感染信号通路下,‘Y641’位点真会发生在经典通路中出现的‘磷酸化’。”蒋争凡梳理着自己的思路。

  蒋争凡敏锐地感到,STAT6在天然免疫抗病毒机制中,肯定有一套与已知机理有关却又完全不同的调控方式存在,只是他们没有找到方向。

  “恰恰此时,我们的基因芯片样品准备齐了。”陈慧慧说,“从整个基因组入手,可以找到STAT6在天然免疫信号通路中调控的基因,把它们甄别归纳,就可以倒推STAT6的调控机理。”

  2010年春节假期未过,陈慧慧被导师从浙江召集回来——基因芯片结果表明,病毒感染后的STAT6主要调控在天然免疫中起关键作用的一类基因,而非经典的获得性免疫基因。

  “此后的研究顺理成章。”蒋争凡介绍,“最终发现,STAT6在Y641、S407位同时发生磷酸化,调控天然免疫;而对获得性免疫反应,STAT6不在S407位发生变化。”

  接下来,课题组从基因、蛋白、细胞到小鼠多个层次进行了大量实验,完成了对“ERIS-TBK1-STAT6”新信号通路的系统研究。

基础的意义

  10月3日,2011诺贝尔生理学或医学奖表彰了科学家发现天然免疫系统的重要贡献。其实,天然免疫离我们并不远,有时还很近很近。

  以2003年非典病毒肆虐为例,研究清楚天然免疫的信号通路,或许能让病人免于死亡威胁。

  原来,病人感染的病毒在病人肺部大量繁殖,天然免疫系统不能有效消灭,而获得性免疫需要“培训”时间。于是,天然免疫信号通路只得不断发出命令,大量繁殖巨噬细胞等,并激发自身强烈的炎症反应,以让更多免疫细胞集结肺部。不过,天然免疫过度反应导致的包括肺功能衰竭在内的多器官功能衰竭,是导致患者死亡的重要原因。

  因而,对非典的治疗,一种有效的治疗方式就是抑制反应过激的免疫系统。

  如果基础研究将这些通路研究清楚,针对关键信号分子设计药物,暂时抑制过激的免疫系统,或许,痊愈后病人将不会留下使用传统激素导致的严重后遗症。