Nature子刊:新工具揭开癌转移的秘密

2014-3-11 15:55 来源: 生物通
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  来自北卡罗来纳大学医学院的研究人员设计了一种新生物化学技术,将使得他们以及其他的科学家们能够更比以往深入地探究维持我们健康状态或是致病的特异细胞回路。laus Hahn博士实验室在《自然细胞生物学》(Nature Chemical Biology)杂志上对他们所开发的这项新技术进行了详细描述。

  新方法将有助于研究人员探究,称作为激酶的特殊蛋白质如何相互作用触发如细胞移动这一特异细胞行为的机制。这些激酶的互作极其的复杂,目前对于它们的互作大部分未知。但研究人员知道这些激酶是疾病中的关键操控因子。

  论文的资深作者、药理学教授Hahn说:“我敢说你绝对找不出与激酶无关的疾病。要充分了解这些激酶过程非常的困难,但我们都知道它们非常重要。”

  多年来,科学家们已经能够微调激酶来观察发生的事件,例如导致细胞死亡或细胞移动或细胞信号转导。但当涉及到理解导致一种细胞行为的一连串激酶互作时,这些实验只是触及了表面。这些实验也无法显示快速事件的时间。Hahn说,这相当的重要,因为一种蛋白何时激活与细胞将如何做出反应息息相关。药物开发者们一直以来都没有考虑到这一点,这有可能是一些靶向蛋白的药物不如科学家们希望的那样很好发挥作用的一个原因。

  Hahn 说:“想象一下,你是一名电气技师,正在看着一个电路板,你所能做的就是插入某样东西,看着整个电路照亮,但你却不知道电路板是真正如何运作的。而你想做的事情是将一个探测器放到一个元件上,开启它,看看靠近这一元件的回路元件立即会发生什么。”

  如果你能对所有的回路元件进行这一操作,那么你将会了解这一回路是如何构建的。

  Hahn说:“我们现正在活细胞中做这件事情,并观察发生了什么。激酶是回路的组成元件。我们现在可以只激活一个激酶,实时研究它与另一个分子之间的互作。

  这些激酶回路对于细胞活动,如代谢、信号转导、蛋白质调控、运动、酶分泌和许多其他方面均至关重要。所有激酶都存在细微的差异,但它们都共同具有研究人员称之为结构域(domain)的一个组成部分。

  在博士后研究人员Andrei Karginov的领导下,Hahn研究小组对Src激酶展开了研究,找到了一种方法利用结构域附着一种人工蛋白使得Src失活。这一人工蛋白有一个结合位点。当Karginov将一种药物类似物添加到细胞生存的溶液中时,这一药物类似物结合到这一位点,使得这一激酶失活。Karginov还能激活这一激酶,观察细胞从静止细胞转变为移动、转移细胞过程中任何时候细胞如何做出反应——这些回路的照亮机制。

  他们可以看到实时反应,因此他们知道他们做了什么可引起细胞做出反应。而采用其他的方法难于做到这一点。Hahn说,例如,遗传操控细胞需要花费太多的时间。在你可以看到实验结果之前,其他的蛋白质会补偿关闭的激酶。

  Hahn技术克服了这一问题,使得他的实验室更够进一步地推动他们的研究工作。

  Karginov开发了一种双组件系统。在这一新系统中,添加药物会引起激活激酶只与包含第二种工程蛋白的分子互作。Karginov不仅能够在准确的时间开启激酶;他现在还能够说出与激酶究竟与哪个回路元件互作。

  他们发现当Src只与激酶FAK连接时,细胞形态发生改变;细胞并未生成新的突起,而是伸展了突起。当Src只与激酶CAS连接时,细胞增加了新突起,细胞的粘附能力也增高。这些行为是癌细胞移动的必要条件。实质上,Hahn找到了一种方法来确定转移的确切潜在机制。

  “这篇文章实际上演示了如何能够对你想了解的任何一种激酶进行这些操作。我们实验室对转移感兴趣。但我们希望我们的工具能够超越我们的狭小研究领域。你只需要问问自己‘激酶对于疾病有多么重要?’答案是它们非常重要;它们无所不在,”Hahn说。