新型FFAR1激动剂有望治疗2型糖尿病

《柳叶刀》(Lancet)杂志2月27日在线发表的一项研究显示，口服高效选择性游离脂肪酸受体1(FFAR1)激动剂TAK-875可显著改善2型糖尿病患者的血糖控制，并且不增加低血糖事件的发生率(Lancet 2012 Feb. 27 [doi:10.1016/S0140-6736(11)61879-5])。

这项比较TAK-875、格列美脲和安慰剂的Ⅱ期随机对照研究由密歇根大学安娜堡分校的Charles F. Burant博士及其同事进行，于2009年11月~2010年9月期间从美国、墨西哥和危地马拉的95个研究中心纳入经8周饮食和运动方案或二甲双胍治疗无效的18~80岁门诊成人2型糖尿病患者。在为期2周的单盲安慰剂导入期后，患者接受为期12周的治疗，随后进入为期2周的随访期。

治疗4、8和12周后，与安慰剂组相比，TAK-875(剂量为6.25~200 mg，1次/d)组所有303例患者及格列美脲(4mg，1次/d)组所有62例患者的血红蛋白A1c相对基线的最小二乘平均降幅显著。12周时，TAK-875组的平均降幅介于0.65%(6.25mg剂量)至1.0%(≥50mg剂量)；格列美脲组的平均降幅为1.05%，而安慰剂组为0.13%。仅6.25 mg TAK-875组的降幅显著小于格列美脲组的降幅。此外，25-~200 mg TAK-875组与格列美脲组12周时达到美国糖尿病学会(ADA)建议目标值(HbA1c<7.0%)的患者比例相似，并且这些组的变化较安慰剂组显著。

TAK-875组和安慰剂组治疗期间的低血压事件发生率分别为2%和3%，而格列美脲组为19%；所有组中观察到的这些事件均为轻至中度。该结果表明，与经常导致低血压的磺脲类相比，以FFAR1为靶点的药物具有治疗优势。TAK-875组和安慰剂组其他治疗相关不良事件的发生率也相似，分别为49%和48%，而格列美脲组为61%，这些事件的严重程度也通常为轻度或中度，并且与剂量无关系。TAK-875组被研究者认为与研究药物相关的治疗期间不良事件的发生率最低，为7%，而安慰剂组为11%，格列美脲组为23%。

与安慰剂相比，TAK-875所有剂量在开始应用后4周均使HbA1c发生显著变化，表明TAK-875起效快。与安慰剂相比，TAK-875对HbA1c的改善作用与空腹血糖和激发后血糖的降低及口服糖耐量试验期间血糖AUC(曲线下面积)的降低有关。血糖依赖性胰岛素分泌(胰岛素分泌指数)的增加可促进血糖稳态的改善，而胰岛素分泌增加的机制可能在于TAK-875直接作用于β细胞FFAR1，并通过提高胞内第二信使水平来加强胰岛素分泌。

该研究结果表明， FFAR1是2型糖尿病的潜在治疗靶点。该研究的局限性在于研究时间较短且样本量小。因此，未来尚需开展时间更长的研究来评价TAK-875的真正疗效、临床疗效的持久性和安全性，以及确立FFAR1激动剂在2型糖尿病治疗框架中的适当地位。

在随刊述评中，英国伯明翰阿斯顿大学及伯明翰儿童医院的Clifford J. Bailey博士指出，FFAR1激动剂的独特诱人之处在于它们能够限制性地刺激胰岛素分泌，且主要加强营养素诱导的胰岛素分泌，这将有利于增强餐后胰岛素分泌并减少餐间低血糖的风险。在本研究中，TAK-875似乎对胰岛素抵抗无影响。不过，2型糖尿病的治疗难题是胰岛素浓度的长时间增加可加重胰岛素抵抗，进而可能抵消胰岛素分泌增加所带来的早期益处。因此，有关刺激作用的持久性、对胰岛素抵抗的影响、以及安全性等问题尚有待进一步探讨。(Lancet 2012 Feb. 27 [doi:10.106/S0140-6736(12)60165-2])。

该研究获武田全球研究与发展中心资助。Burant博士是该公司的无偿顾问。其他研究者为该公司员工。Bailey博士为百时美施贵宝等多家药企担任顾问、讲师并收受差旅费和研究资金。