【JPM17】全球论坛实录一：新锐腾飞的平台
在第五届药明康德全球论坛的第一个专题讨论“LaunchPad 2016”上，我们关注2016年的几家焦点新锐。
众所周知，新药研发之旅充满着曲折和坎坷，癌症、中枢神经系统疾病以及抗衰老领域尤甚。面对这些棘手的顽疾，三家年轻的公司勇敢地站了出来，得到了投资界的一致看好：
专注于中枢神经疾病新药研发的Denali Therapeutics获得了1.3亿美元的B轮投资、助力重新定义衰老的Unity Biotechnology完成了价值1.16亿美元的B轮融资、开发创新癌症疗法的IDEAYA Biosciences在A轮融资中募得了4600万美元，并被业内知名媒体FierceBiotech评选为年度“十五家猛公司”（Fierce 15）之一。
这三家新锐将用怎样的全新视角来挑战顽疾，并将新药带入临床试验？BioCentury总裁兼首席执行官David Flores先生在本场专题讨论上，与这三家明星公司的首席执行官们做了一场深入的探讨。
David Flores先生：这场讨论将分为三个部分，首先，我们将着眼过去，讨论每个领域在过去吸取的经验，以及发生的变化；其次，我们将花大部分时间讨论这些公司的现状，由各位发言者为大家介绍在他们在企业管理、风险控制、技术发展、推向临床等方面的洞见。最后，我们会花几分钟时间展望一下未来，看看每个公司的未来如何具体规划。
我想先从Yujiro Hata先生开始。Yujiro是IDEAYA公司的首席执行官，他的公司关注“合成致死”领域。阿斯利康2014年获批的Lynparza证实了针对肿瘤DNA损伤修复的“合成致死”疗法的可行性。所以我想问问Yujiro这一领域背后的故事。
▲专题讨论主持：BioCentury总裁兼首席执行官David Flores先生
Yujiro Hata先生：当你第一次听到精准医疗或个体化治疗这个概念时，你可能不会想到它的首个临床应用会是筛选BRCA突变。现在这是一个大家很了解的领域，但5到7年前，不是这么一回事。几年前，整个行业曾对这个方向一度失去信心。
几年后，随着生物技术的发展，人们开始认识到BRCA和PARP之间的合成致死关系。阿斯利康是第一家推进病人基因筛查的公司，它可以筛查病人是否存在BRCA基因突变。这取得了巨大的成就。
今天我们也有许多公司，诸如TESARO，Medivation，正在这一方向上前进。我们不知道要多少年才能使得病人筛查得到推广，但我猜测，未来4到5年内，人们可以看到实现的可能。这不是一朝一夕能完成的工作，但我们正走在正确的道路上。
David Flores先生：之前，你从事过许多与基因编辑相关的工作，1990年代初，公司，并且研究了果蝇和斑马鱼等不同模式生物。你能说一说，基因编辑如何让你更好地从事现在的工作吗？
Yujiro Hata先生：我认为之所以我们对合成致死机制更有信心，部分原因是我们现在有了许多更加先进的分子生物学工具。很多癌症的发生与基因变异相关。这些工具的问世，能让我们用更详尽的方法研究这些疾病。
像siRNA敲除、CRISPR这样的技术在两三年前还没有得到大规模的应用，如今，它们已经普遍被实验室、药企和生物技术公司使用。这些大大小小的公司都开始竞相尝试利用这些新的技术工具寻找基因与癌症之间的关系，更加深入地去理解肿瘤遗传学。
▲IDEAYA公司首席执行官Yujiro Hata先生
David Flores先生：接下来我想问一下Ryan和Keith，对于你们和投资人来说，如何知道一项科学技术已经发展成熟了？
Ryan Watts博士： 我先来回答一下。1991年，人们发现了APP突变在阿兹海默病早期发病中起着作用。不幸的是，过去几年来，许多针对β淀粉样蛋白的抗体，在临床试验中都没有取得理想的成绩。但这些试验也并非一无所获。我们曾找到一个能起到保护作用的APP突变，这从遗传的角度上倒是支持了这一阿兹海默病的发病假说。但媒体对此的反应往往过于强烈。今天我们在《自然》杂志上发表论文，明天媒体就会报道说“淀粉样蛋白假说得到证实”。但当一些临床试验没有取得成功时，媒体又会报道说“淀粉样蛋白假说是错误的”。
在技术上讲，想要将药物，尤其是大分子药物递送到中枢神经系统，依然是困难重重。尽管人们对于阿兹海默病的病因研究从九十年代初期就开始了，但限于技术，这个领域的发展一直充满阻碍。所以在过去的5-10年中，我们一直在避免使用大分子药物。
▲Denali公司首席执行官Ryan Watts博士
此外，导致神经出现退行性变化的基因突变可能有许多，1997年，人们发现了α-Synuclein突变可能会导致帕金森病。1993年，人们发现SOD1基因失活突变可能会导致ALS（肌萎缩性侧索硬化症）。自2008年后，这一数字激增——和阿兹海默病、帕金森病与ALS相关的遗传因素，从2-4个，已经增加到了30-40个。其中，ALS在过去五年的发展尤其令人振奋。和这项疾病有关的6、7 个直接遗传靶点被发现。现在我们掌握了许多遗传靶点和信号通道，同时还有许多技术工具的进步。所以我们看到，在癌症和免疫疗法之外，越来越多的资金流向了这条支流，并在不断扩大规模。仅仅是20-30年，我们就在癌症治疗上取得了巨大的成就。如果我们能在阿兹海默病领域做出同等的努力，我相信这些成果也会是巨大的。
David Flores先生：你提到了癌症治疗，这很有意思，因为我们知道，你的团队成员里，不少曾有过癌症新药的研发经历。这对于你们目前的工作有哪些帮助？
Ryan Watts博士：大约一半Denali的员工，最初是从肿瘤部门起步。他们在做的是极为严谨的科学，从肿瘤发生到下游靶点，他们对于机制有着深入的理解。所以我想说在巨大的投资背后，是严谨的科学。我们知道人类的遗传学在疾病中的作用，也在将肿瘤药物研发中的准则应用到神经系统疾病上去。
David Flores先生：那么Keith，对于Unity来说，怎么知道现在是发展某项技术的合适时机呢？
Keith Leonard先生：过去四年里，我们公司还处在隐匿模式中。2011年，一篇重要的论文发表，是关于一项基因被修改的快速衰老小鼠的研究，衰老细胞在衰老生物学中的作用首次被发现。
在这样的背景下，我们的公司有着三个目标：首先，在野生型老鼠身上重复该项试验；其次，发现一种药物，以重复这种基因技术；最后，就是将该技术应用于老龄化群体，或者说，用该方法去解决人类的具体疾病问题。
这三个目标已经达成了。去年二月，我们在《自然》杂志上发表了一篇文章。基于这些，我们也开始有足够的信心成立Unity，并启动第一轮的融资。
▲UNITY公司首席执行官Keith Leonard先生
David Flores先生：这就是几家公司成立的背景。它们都在从事真正的医学转化，而不是从别处直接获得已经进入后期研究阶段的产品。那么，现在这几家公司都在做什么呢？这是我们接下来的主要讨论内容。
在讨论开始前，我们也收到了一些观看直播观众的提问。这些问题包括：你们是如何应对风险的？在需要利用外部技术支持时，你们会如何选择合作伙伴？你们如何看待试验终点设计的创新？我将从中挑选出一些问题，由几位嘉宾为大家解答。首先，让我们先问一下Keith。你是怎么应对风险的？
Keith Leonard先生：虽然我身边坐满了科学家，但我实际上是一名建立公司的人，所以我想更多地从公司整体运营层面去讨论风险，而不仅仅局限于科学上的风险。
对于一家公司来说，我认为有三类风险值得关注。首先，当然是科学本身的问题，这是我们要不断去投资，并且努力取得突破的。同时，这也是一家公司得以获得回报的地方。所以我们要专注，并且耐心。第二，有关人员或执行的风险。这是我们必须要努力避免的，对于一家初创公司来说，简化行政流程，高效运营十分重要。第三，资金方面的风险。这方面的风险对于初创公司来说十分普遍，包括我们在座的三家公司在内，最近初创公司获得的融资数额有所上升，我认为这是一个好现象。拿我们自己来说，融资情况的好坏与公司的技术发展是紧密相关的。我们能做的就是努力发展自己的技术，用好的试验结果证明，成功的小鼠模型，也同样适用于人类疾病。
为了做好风险控制，公司的创始人必须要进行疾病选择。对我们来说，选择安全有效，能针对衰老细胞的候选药物分子固然重要，但选择一个能让这些分子的疗效尽快呈现的疾病对我们同样重要。这不仅事关证明自己的生物学猜想，也要考虑这些疾病是否造成了重大的医疗负担，我们的方法能否满足患者的医疗需求。
这些科学上的风险都落在我们的科学团队上，而这一点，则取决于公司对人员的选择。所以说，这三个方面的风险是相互联系的。它们决定了公司能否成功。
Ryan Watts博士：我想说抗衰老也好，阿兹海默病也好，这些疾病领域本身就充满了风险。但我们可以从过去中学到很多：疾病的靶点是什么？什么药物能够处理这些中枢神经系统内的靶点？什么样的生物标志物让你知道成功地靶向了靶点，并对通路和疾病成功地进行调控？最后，也是最重要的一点，怎么能将科学上的发现应用到药物研发中去。和5-10年前相比，我们现在对阿兹海默病的了解成长了数十甚至数百倍。想要让公司取得成功，时机是很重要的，但找到正确的方法更为重要。
Yujiro Hata先生：我想要补充一点。去年我们看到了Keytruda，Opdivo等许多免疫检查点抑制剂的临床试验结果，如果仔细了解这些临床试验的设计，你会发现许多不同，PD-L1的表达量就是这样一个区别。这在肿瘤免疫疗法领域引起了许多讨论。我想从中我们学到的重要一点，就是并非所有的患者都会从这些治疗中受益。所以在临床试验的早期，如何更好地选择合适患者进行治疗，值得我们所有人考虑。从风险控制的角度看，选择合适的入组患者，会成为举足轻重的一个因素。另外，我想和其他公司一样，我们会尽量避免资金上的风险，这就要求我们在临床前试验中取得尽可能出色的结果。这对公司未来的发展很重要。
David Flores先生：在风险控制上，选择合作伙伴以及合作的具体项目也很重要。你们是怎么决定哪些项目内部完成，哪些项目通过合作完成呢？
Ryan Watts博士：我们公司自2015年5月成立以来，已经与其他生物科技公司、研究机构达成了15项合作协议。之所以这样，是因为我们明确知道我们想要做什么，也知道外部有哪些现存的、成熟的技术和分子能够用于加速我们的工作。这不是说要把所有事情推给外部，而是说要学会公司内外的资源平衡。从工作量来说，我们内外部的项目各占一半。这是Denali的基础，我们看到一些非常有潜力的科学项目，就会从外部引进，在它之上继续研发，加速我们的内部项目。
Keith Leonard先生：Unity在历史上一直专注于寻找外部的合作伙伴，来获得推动这一领域进展的创新想法和生物学假设。我们带到公司的包括生物学假设的最初验证或者分子机制的最初检验。当进入到后期环节，诸如毒理学测试，大规模生产、临床试验阶段，我们会寻找外部伙伴进行合作。现在我们还没有想过市场推广的问题，目前，我们更倾向于自己融资，以保证公司拥有更多的独立性。
Yujiro Hata先生：说到合作，我觉得其实很简单，那就是一定要从战略发展的角度去思考。拥有资金支持很重要，有大公司的背书也很吸引人，但是从公司长远发展出发，一定要想清楚一项合作的战略价值是什么。这些合作，要给我们自己的公司带来竞争力，并导向最终的临床成功。
David Flores先生：好的，现在离这场讨论结束还有几分钟，我还想问大家一个问题。当你选定一个疾病领域和病患群体后，你们如何设计自己的临床试验终点？
Ryan Watts博士：对于阿兹海默病等神经退行性疾病，最理想的情况，是能在特定的基因群体里找到相应的治疗靶点。不同的临床试验终点的确有需求，但如果你有一个有效的疗法，你自然就会看到疗效。
Keith Leonard先生：我们想要找到不同疾病的生物标记物，并区分不同的患者群体。不过，我们会先要想符合FDA的要求。在生物学研究和临床试验终点上同时创新，不是一件简单的事。
Yujiro Hata先生：我认为，临床研究终点设计还有很大的创新空间。作为监管体系中的一部分，癌症患者的生存率总是一项终点指标。但有没有什么早期的指标，能用来预测癌症的生存率呢？这些值得我们去认真思考。
David Flores先生：让我们以掌声感谢各位的讨论！
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