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重启细胞编程可逆转肝衰竭

2015.3.18

  根据美国匹兹堡大学医学中心(UPMC)儿童医院和匹兹堡大学医学院的研究人员报道,通过启动控制肝细胞功能的基因,有可能治愈肝硬化疾病。如果该研究在人类中得以验证,那么这一全新的策略,有可能在未来用于治疗那些肝移植病重患者,减少移植的需要。相关研究结果发表在三月十六日的《临床调查杂志》(Journal of Clinical Investigation)。

  匹兹堡大学医学院外科教授、儿童医院创新再生疗法中心主任Ira Fox博士解释说,该项目来自于观察:并不是每个患上肝硬化或肝结疤的人,都会进展为肝功能衰竭及其威胁生命的并发症。

  Fox博士说:“即使伴随肝硬化而出现大量瘢痕组织,也应该留有足够的细胞进行正常肝功能。所以当肝衰竭时,肝细胞本身不能正常工作。在这项研究中,我们证明了是什么引发了这一问题,更重要的是,我们找到了一种方法来修复它。”

  他的研究团队,制备了一个肝脏疾病的大鼠模型,模仿进展为器官衰竭的人类肝硬化。在以往的工作中,他们发现,取自肝硬化(但无肝功能衰竭)动物的肝细胞,当移植到另一只动物后,能立即恢复正常功能。但从既有肝硬化又有肝衰竭动物移植来的细胞,起初并没有正常功能,从而表明肝细胞和肝组织环境被破坏。

  然后,研究人员比较了两组肝硬化大鼠肝细胞中的基因,发现有一些基因的活动水平异常低,这些基因控制着在肝细胞功能中发挥核心作用的蛋白,其中最重要的是一个叫HNF4。

  在这项新的研究中,他们发现,通过基因疗法恢复HNF4的生产,可重新启动肝细胞恢复正常功能。该研究小组首先在实验室试验中对此进行了检测,然后在肝衰竭大鼠中又进行了检测。

  Fox说:“我们很高兴地看到,动物几乎立即就变得更好。值得注意的是,我们的测试表明,并不是干细胞、新肝细胞的再生或生长引起了这种改进。相反,病变细胞愈合了。似乎至少在某些形式的肝硬化中,慢性损伤重新编程肝脏细胞来关闭HNF4的生产,这种功能障碍最终可导致肝衰竭。”

  HNF4基因疗法,为肝功能衰竭的原因提供了独特的见解,并对人类疗法具有重要的意义,但目前研究人员正在寻找其他的基因靶点,以开发更简单的疗法,如用药物阻断介导衰竭的通路。该研究小组也正在用人类肝细胞验证他们的结果。

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