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Nature子刊探究人类干细胞调控新层面

2013.9.11

　　来自新加坡科技研究局基因组研究所(GIS)的科学家们，与来自加拿大、香港与美国的同行展开协作，发现了一个蛋白质介质SON对人类胚胎干细胞(hESCs)的健康和正常发挥功能起至关重要的作用。这一研究发现报道在9月8日的《自然细胞生物学》(Nature Cell Biology)杂志上。

　　正确的基因表达对于细胞存活及执行其他细胞和生理功能至关重要。在基因表达过程中，DNA首先被转化为RNA转录物，然后将RNA转录物中的内含子部分切除，将外显子部分连接到一起，这一修剪过的RNA转录物才能翻译为蛋白质。剪切和连接不同RNA片段的过程就称之为剪接(splicing)，介导这一剪接过程的蛋白质就称作为剪接因子。剪接因子发生突变可引起诸如强制性肌营养不良和癌症等疾病。由于hESCs有潜力分化成具有潜在临床应用价值的各种细胞类型，在过去的10年里人们对它展开了广泛的研究，尽管如此对于剪接在调控这些细胞多能性中的作用仍然知之甚少。

　　在以往的研究中，GIS的科学家曾对hESCs中的全基因组基因功能展开了调查，相关研究论文发表在2010年的Nature杂志上。追踪以往的研究发现，在新研究中他们证实诸如SON蛋白等剪接因子是维持hESC的关键调控因子。

　　研究发现SON是将分化细胞转化为多能干细胞的必要条件。此外，SON还促进了一组特异的RNAs进行正确的剪接，其中包括那些编码hESC必要调控因子的RNAs，因此帮助了hESCs在未分化状态下生存。此外，研究人员还证实沉默SON可以诱导生成新的似乎在hESCs中没有功能的转录亚型。

　　GIS执行主任Ng Huck Hui教授领导这项研究，确定了hESCs中剪接与多能性之间的初始关联，其有助于全面了解hESCs的特性。除了在hESCs中起作用，以往还发现SON与白血病的形成及流感病毒感染有关。

　　Ng Huck Hui教授说：“人类胚胎干细胞的维持和分化由一个错综复杂的网络所支配，这一网络中包含了各种细胞过程。过去我们主要将焦点放在转录调控上。我们的新研究确定剪接促成了hESCs独特的细胞状态，其部分程度上可通过一种叫做SON的蛋白质的功能进行解释。SON调控了对于多能性至关重要的特异转录物的精确剪接。系统剖析维持多能性所需的不同信号通路可以最终引导我们在实验室中操控不寻常的细胞状态。”

　　新加坡干细胞协会前任执行主任Alan Colman博士说：“在这篇新论文中，Ng Huck Hui和同事们继续立足于世界多能性研究的前沿。人类胚胎干细胞的显著特征在于，它们能够进行自我更新，或是在适当的条件下分化为构成成人身体的所有细胞类型。在以往的研究中，该研究小组揭示了一些独特的转录因子通过结合基因组DNA介导了多能性维持。在这篇最新的论文中，他们揭示了一个新机制：一种叫做 SON的蛋白定位到核散斑体(nuclear speckles)，调控了编码OCT4、PRDM14、E4F1和MED24等多能性调控因子的转录物的正确剪接。，确保了hESC的细胞生存和多能性维持(以此外推，人类诱导多能干细胞有可能也是如此)。

　　耶路撒冷希伯来大学遗传学系Eran Meshorer教授说：“近年来，越来越多的发表论文都将焦点放在控制胚胎干细胞生物学的转录调控子上。然而直到最近RNA剪接与多能性之间的关联才开始显现出来，目前尚不清楚在ES细胞中调控剪接和选择性剪接的因子。Ng Huck Hui和同事们在论文中证实了，剪接调控因子SON调控了几个重要多能性基因的剪接，将剪接与干细胞生物学和多能性连接到了一起。这篇论文朝着更全面地了解调控多能性和自我更新的机制迈出了重要的一步，提出了在ES细胞中鉴别其他的剪接调控因子。推测SON和其他的剪接相关蛋白有可能在重编程过程中有助于将体细胞转化为多能细胞，这一想法非常的吸引人。”

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周锦帆