【求助】抗体氨基酸N末端和C末端氨基酸序列

字体: 小中大 | 打印发表于: 2015-8-07 11:00 作者: vcve 来源: 分析测试百科网

看文献，好疲惫，问个无聊的问题：
不知道大家有没有发现，很多抗体药物一级结构N端基本上都是以Q(谷氨酰胺）开头，而C端基本上都是以K结束，而抗体又经常会在N端发生焦谷氨酸环化修饰，C端发生Lys的氧化或者脱落，从而增加抗体的异质性。能否在药物研发初期就将这两个序列以其他更加稳定的氨基酸来替代？

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【求助】抗体氨基酸N末端和C末端氨基酸序列

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最新回复

tudou85 (2015-8-07 11:01:04)

不好意思上面这段我说错了，末端和序列有关的。
vcve (2015-8-07 11:03:47)

那我想知道既然是蛋白合成的时候加上去的，那么在设计表达序列的时候是否还需要加入呢。如果加进去的话，后期蛋白会再加一个K进去，如果羧肽酶不能切割完全的话，会不会使得序列与原研药不一致？呵呵，不知是否相关文献，反正无聊了，就再无聊一下哈哈
qianqin1977 (2015-8-07 11:05:23)

改为别的序列会不会有半衰期或免疫原性的风险，C端貌似听说在要是K血液中就切割了，我就想那C干脆不要放K好了，但是N端有没有什么问题，改为别的氨基酸可能有半衰期和免疫原性的风险。
tudou85 (2015-8-07 11:06:48)

QUOTE:
原帖由 vcve 于 2015-8-7 11:03 发表 bbcodeurl('http://bbs.antpedia.com/images/common/back.gif', '')
那我想知道既然是蛋白合成的时候加上去的，那么在设计表达序列的时候是否还需要加入呢。如果加进去的话，后期蛋白会再加一个K进去，如果羧肽酶不能切割完全的话，会不会使得序列与原研药不一致？呵呵，不知是否相关文献，反正无聊 ...
不好意思上面这段我说错了，末端和序列有关的。
cj_mondy (2015-8-07 11:07:35)

改为别的序列会不会有半衰期或免疫原性的风险，C端貌似听说在要是K血液中就切割了，我就想那C干脆不要放K好了，但是N端有没有什么问题，改为别的氨基酸可能有半衰期和免疫原性的风险。
zbboom (2015-8-07 11:09:27)

这个问题是典型的问题。但是N端环化和C端的变异对抗体活性或临床结果几乎没有影响，这个是很多文献报道过的，也在业内达成了共识。关于这个话题，你可以听听研讨班会议第一天的答疑，专门就这个问题进行了讨论，包括你说的干脆在序列设计阶段就不要C端，这个都讨论过。
给你看一张图，看看其他公司怎么对抗体质量特性进行权重分析的。其中你所说的N端和C端变异他们都放在最后，就是说无关紧要的地位。
vcve (2015-8-07 11:12:58)

哈哈，今天听录音的时候听到了，就是没有ppt，现在看到了。虽然对抗体的活性和临床结果几乎没有影响，但是会对产品的电荷异构体分布会有影响，造成碱性峰或者酸性峰的比例与原研药差别很大，虽然可以通过后期的试验比对证明或者文献来说明对于产品的药效和安全性没有影响。
vcve (2015-8-07 11:14:16)

这两天有空就再听录音，答疑的部分还没有听到呢。
vvmmoy (2015-8-07 11:14:37)

QUOTE:
原帖由 vcve 于 2015-8-7 11:12 发表 bbcodeurl('http://bbs.antpedia.com/images/common/back.gif', '')

哈哈，今天听录音的时候听到了，就是没有ppt，现在看到了。虽然对抗体的活性和临床结果几乎没有影响，但是会对产品的电荷异构体分布会有影响，造成碱性峰或者酸性峰的比例与原研药差别很大，虽然可以通过后期的试验比对证明或者 ...
为了原研一致出于这样的考虑可以理解。你的问题让我也很好奇，但做抗体类新药的时候，能否为了避免K的异质，干脆不要了，就谈不上异质了。因为有的抗体品种就是K几乎全被切割了。
2541 (2015-8-07 11:15:02)

查了一下，发现有些新的抗体序列重链末端木有K了，如alirocumab，序列在这个WHO Drug Information文件里。我不清楚的是其核心专利 US 2010/0166768 A1((SEQ ID NO:751、752、753)描述重链末端还是有K，哪个是准的？