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Cell子刊:癌症发展的一种免疫机制

2015.9.11

  有时候,当免疫系统发生小错误时,身体将大规模地扩大其响应:发育中的T细胞和B细胞的DNA编辑错误,可引起血液肿瘤。现在,来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员表明,当切割和粘贴DNA片段的关键酶,击中染色体上所谓的“脱靶”点时,免疫细胞的发育就会导致动物模型发生癌症。了解这些编辑错误的确切性质,将有助于根据这些分子剪刀设计治疗酶。相关研究结果发表在本周的《Cell Reports》。延伸阅读:科学家破译肿瘤发展的关键步骤。

  V(D)J重组酶——在免疫细胞表面产生特异性受体(与外来侵入者匹配,统称为抗原)的编辑酶,有时可能会错过其目标。本文资深作者、病理学系主任David Roth博士,在过去的二十年里,一直想弄清与癌症相关的V(D)J重组酶的错综复杂之处。Roth说:“更好地了解脱靶错误,可能会带来更安全版本的基因工程工具。”

  V(D)J重组酶只在免疫细胞成熟的早期阶段发挥作用。从骨髓中的这一阶段开始,不同组的抗体和细胞表面受体,分别存在于免疫B细胞和T细胞上,是为了抵消人体接触的所有外来入侵者。

  与V(D)J切割有关的DNA链断裂,通常可用精细调谐的分子机械进行高精度的修复。Roth实验室以往的研究表明,V(D)J重组酶(包含RAG1和RAG2蛋白)通过阻止使用其他不适当的修复机制,使DNA的断裂沿着正确的修复路径。如果RAG2蛋白亚基的“C”末端被去除,这个护送的过程可能被抑制。这会引起发育中的免疫细胞基因组不稳定,当缺乏一种肿瘤抑制蛋白(如p53)时,小鼠会患上一种积极形式的淋巴瘤。

  在具有截断Rag2蛋白的这些小鼠中,对胸腺淋巴瘤的全基因组分析揭示了一个惊喜的结果:很多脱靶的DNA重排,造成了缺失。以前的工作表明,一个不同的错误——染色体易位,或两条染色体之间互换,可能是这些小鼠中淋巴瘤发展的基础,但全基因组测序,将缺失确定为这些癌症的主要驱动因素。

  这些重排影响几个已知的和可疑的癌基因和抑癌基因,包括PTEN、IKZF1、JAK1、PHLDA1、Trat1和Agpat9。

  染色质标记的全基因组分析还表明,Rag2蛋白亚基的C末端和一个特定的染色质修饰之间的正常相互作用,有助于保持这种酶识别的DNA靶标的保真度。基因表达受染色质上表观遗传修饰(包括甲基化和乙酰化)的调控。组蛋白上的某些化学基团,允许DNA打开,和其他化学基团一起,紧缩染色质,因此产生了被阅读和表达为蛋白质的可用性。

  研究人员说,更重要的是,脱靶缺失的的致癌作用,是由V(D)J酶错误地创建,在设计基因组修饰(如锌指核酸酶、TALENS或CRISPRs)的位点特异性酶时,需要加以考虑。

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