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科学家用病人自身细胞订做器官

2012.10.22

　　Stefan Zimmerman

　　在瑞典的卡罗林斯卡医学院，研究人员洗去了大鼠心脏和肺脏的活性细胞，留下的是细胞外基质。

　　斯德哥尔摩――安德马里亚姆・贝耶恩(Andemariam Beyen)坐在医院的窗户旁，低斜的极地阳光照映着他的脸，他开始述说那段以为自己就要死去的时光。

　　两年半前贝耶恩在冰岛学习工程学，正是在那时，医生发现他的气管中长了一个高尔夫球大小的肿瘤。尽管进行了手术和放疗，肿瘤仍然继续进展。在2011年的春天，当贝耶恩来到瑞典再次就医时，他实际上已经没有多少选择了。“那时我就要死了，”他说：“很痛苦，太难受了”。

　　但是卡罗林斯卡医学院(Karolinska Institute)的保罗・马基亚里尼(Paolo Macchiarini)医生有一个根治该病的想法。他希望通过塑型体和患者自己的细胞给贝耶恩先生构建一个新的气管。

　　几十年来再生医学的发展预示着未来能在实验室里培养替代器官(包括肝脏、肾脏甚至心脏)，植入这样一个人造器官是再生医学界的首例。

　　最重要的是，这样的未来一直如同科幻小说里描述的一样。现在像马基亚里尼医生一样的研究者正在用一种特殊的方法构建器官，他们利用人自身的细胞并让躯体本身来完成大部分的工作。

　　“人体是如此美妙。我坚信我们必须以最合理的方式利用它，”马基亚里尼医生说。马基亚里尼医生目前负责管理这间组织工程领域领先的实验室。

　　到目前为止，科学家只能构建并移植少数几种器官，即相对简单的空腔脏器，例如膀胱和贝耶恩的气管。2011年6月，人造气管植入了贝耶恩的体内。全世界的科学家希望通过类似的技术制造更多更复杂的器官。北卡罗来纳州的维克森林大学(Wake Forest University)是人造膀胱的发源地，那里的研究者们正为人造肾脏、肝脏和其他器官而努力。中国和荷兰的一些实验室也在众多研究人造血管的机构之列。

　　制造这些新的人体器官与几十年前制造人工心脏的方式完全不同。那些很成熟的仪器设备到现在还暂时用于正在等候移植治疗的患者，但是归根到底机器还是机器。

　　组织工程师们旨在把这一件事变得更人性化。他们希望用细胞、血管和神经制造器官，使其成为身体的一个有活力、有功能的部分。有些专家，比如马基亚里尼医生，希望能做更多――利用机体的修复机制，通过它自己来重建器官。

　　研究者正在利用干细胞、基底细胞研究的进展，现在他们知道这些细胞能分化成特异的组织，例如肝脏或肺。他们正在了解更多称作“支架”(scaffolds)的复合物的知识，这种复合物能够像水泥一样将细胞支撑在合适的位置，并且也在为组织修复募集细胞方面发挥重要作用。

　　组织工程师们提醒说，他们所做的工作只是实验性的，并且花费相当高昂，创造复杂器官仍然需要很长的路要走。但是他们对最终实现的可能性越来越乐观。

　　“27年来，我越来越坚信这样做是可行的。”麻省总医院(Massachusetts General Hospital)组织工程与器官制造实验室主任、行业先驱约瑟夫・P・瓦坎(Joseph P. Vacanti)医生说道。

　　在贝耶恩先生的案例中，多孔的纤维材料上种植了取自骨髓的干细胞，由此制成了人工气管。置入生物反应器中一天半后，移植物即与贝耶恩的身体融为一体，代替了他的长有肿瘤的气管。生物反应器是类似于烤肉架的培养器，气管在当中旋转。

　　当马基亚里尼医生第一次提出该治疗方案的时候，听来似乎非常不切实际，贝耶恩对此表示怀疑。

　　“我告诉他，我宁愿再活三年就死，”他说，“我差点就回绝了，这种事情以前只在猪的身上成功过。但是他用一种非常科学的方法让我信服了。”

　　手术后15个月，现年39岁、来自厄立特里亚的贝耶恩没有肿瘤的烦恼，能够正常呼吸。他和妻子及两个孩子回到了冰岛，其中一岁的小儿子是他以为永远也不可能拥有的。在今年早些时候在斯德哥尔摩的随访中，他展示了胸部的长纵行疤痕，他声音嘶哑(放疗相关的后遗症)，能够说流利的英语。

　　他说，自己正逐步恢复元气，有时还甚至能小跑一会儿。

　　“感觉很好，”贝耶恩说：“生活好多了”。

　　模仿自然

　　制作一个器官，得先知道自然是怎么创造它的。

　　这就是马基亚里尼医生实验室的研究员菲利普・荣格布鲁斯(Philipp Jungebluth)做了以下工作的原因：他将一只心脏和一对肺脏装在了工作台的一只玻璃瓶中，并且连接上另一个装有清洗剂样液体的玻璃瓶。当清洗剂流过这些从实验鼠身上取出来的器官，带走其中有活性的细胞时，器官逐渐变得苍白。三天后细胞消失了，剩下一团闪亮的组织保有了器官的基本形状。

　　这些便是心脏和肺脏的天然支架复合体，即细胞外基质――由纤维蛋白和其它复合物构成错综复杂的三维网状物质，能够将各种细胞保持在恰当的位置并帮助细胞间的信号传递。

　　全世界许多实验室现在都在进行支架复合体的相关实验。在一些病例中目标是利用天然支架复合体本身组建新器官，譬如说，取一个供者的肺，去掉所有的细胞，将患者自己的细胞“种植”于其中。这一想法认为，相比于一个人工合成的支架复合体，还不如充分利用人体本身的支架复合体复制器官。

　　马基亚里尼医生和他的团队在2008年开始尝试，成功地将再生气管植入了12名患者的体内，他们中的大多数现在过上了正常的生活。因为供者自身的细胞已经移除，这个方法消除了移植的一个最主要的问题：异体组织被受体排斥的风险。但是这并没有解决一些同样很棘手的其他问题，例如：供者的气管可能大小不合适、受者必须等待去除供者气管并再植细胞的这段时间、需要的供者器官非常稀缺等等。

　　因此针对贝耶恩的病例，研究者决定制作一个塑型支架复合体，但是所有关于自体气管的工作都是有帮助的。“我们从零开始，学到了如此多的东西，”马基亚里尼医生说，“如果没有以往的经验，我们也许就无法做人工移植。”

　　量身定制

　　贝耶恩的合成支架复合体由伦敦大学学院(University College London)的科学家们构建的，利用他自己的气管作为模板。这是一个为其胸廓“量身定制”的高分子材料工程的精细作品。

　　但如果仅仅这样，它还仅是一个没有生命的多孔塑形体。为了成为能够工作的气管，这个塑形体之间的小缝隙需要填满那些最终能形成组织并有功能的细胞。并不是所有的细胞都能完成这项任务，马基亚里尼医生和他的团队从干细胞开始着手。

　　为了确保器官不会被排斥，细胞必须来自贝耶恩的自体，这同样也能避免那些使用胚胎干细胞会涉及到的一些伦理问题。贝耶恩的干细胞取自他的骨髓。这些细胞保存在营养液中，然后用移液管将细胞从支架复合体中剥离下来，就像给火鸡剥皮一样。

　　干细胞是机体用来组建和自身修复的一部分。它们一开始像一块空白的石板，但是能够分化成对特定组织或器官(例如气管)特异的细胞。近几年来，科学家在认识干细胞如何分化方面取得了巨大的进展。

　　这个斯德哥尔摩的团队希望在刺激干细胞生长药物的帮助下，种植在气管内的骨髓细胞能分化成器官内部及外部的相应细胞。但是马基亚里尼医生认为这个过程并没有如想象中那样进行。“我相信，细胞在放入了生物反应器两三天后就凋亡了，”他说，但是细胞在凋亡的时候释放出了化学物质，向机体发送信号，使得更多的细胞从骨髓通过血液循环到达了目的地，促进了整个修复过程。

　　至少这是马基亚里尼医生对这个过程的解释，“我们远没有理解整个过程，”他说，“差的远着呢。”

　　“如果它流血了，说明它成活了”

　　如果你不能咳嗽，你就死了。

　　这总结了气管的重要功能之一：将可能引起潜在致病感染的细菌和其他空气中的微粒阻挡在肺脏以外。一个正常的气管由特异性分化的细胞组成，包括那些能够产生黏液捕获微粒的细胞。而咳嗽能将黏液及微粒带出。

　　因此是否含有这些特化细胞成为检验这些组织工程制造出来的气管的方法之一。马基亚里尼医生早期在进行关于供体气管的研究时，将类似的来源于受者鼻腔的细胞种植于供者气管内。但是对于贝耶恩这个案例，马基亚里尼寄希望于干细胞分化成其他种类的细胞，从而布满气管的内部。

　　在手术五个月之后的2011年11月，贝耶恩的气管内部分长出了特化细胞。在之后的随访中，马基亚里尼医生注意到这一生长过程仍然非常活跃，并且没有感染的迹象。“而且他已经能够咳嗽了，”马基亚里尼说。

　　如果细胞存活下来，这意味着气管通过与产生特化细胞一样的方式生长出了由小血管组成的复杂网络。所有的组织都必须有这样的网络，这样每个细胞才能得到氧和营养。但是对于组织工程师们而言，生长出一个网络，或者说确保这个网络能继续生长，是一个巨大的挑战。

　　“一开始，我们认为最主要的障碍是供血问题，”瓦坎蒂医生说。瓦坎蒂医生的实验室一直致力于通过组织工程制造肝脏和其他器官。

　　贝耶恩的医生们有一个方法，可以来确定他的气管是否长出了血管网络系统。作为随访试验的一部分，他们故意轻微破坏了气管的内面。

　　“如果流血了，它便成活了，”马基亚里尼医生说。

　　贝耶恩的气管果真流血了。

　　下一个目标

　　贝耶恩先生希望有朝一日回到厄立特里亚，成为一名地热工程师。但是现在为了规律随访，他一直呆在离斯德哥尔摩很近的冰岛。

　　气管只含有他自己的细胞，因此他不需要吃药抑制自身免疫系统以防止排异反应。但是合成的支架复合体如同任何异物一样会让机体产生疤痕组织，而疤痕组织必须移除。虽然这并不是问题，但是贝耶恩并不知道何时他才能回家，或是他究竟能不能回家。“只有当他们告诉我，‘一切都很完美，你不需要进一步的治疗了’，我才能回家，”他说。

　　“没有人知道。我这是第一例。”

　　去年11月，也就是贝耶恩先生手术后五个月，马基亚里尼医生在另一个肿瘤病人克里斯托弗・莱尔斯(Christopher Lyles)体内植入了一个人造气管。他使用了一个改良的由更细的纤维组成的塑料支架复合体。莱尔斯在今年一月回到了美国马里兰州，三月份去世。他的家属并没有公布死因，但是马基亚里尼说移植物一直工作正常。

　　尽管遇到挫折，马基亚里尼医生还是在今年六月为俄罗斯的两名患者进行了类似的手术。他说，这两名患者都顺利出院了，现在情况良好。

　　马基亚里尼医生正在筹备进行更多的手术。但是他说，这种手术需要花费近50万美元，大家得找到更简便易行的方案。

　　因为这类手术的潜在需求量很大，“我们不能装模作样，假装我们已经能够离体种植这些特化细胞了，”他说。相反，他设想开发出更好的支架系统，不需要细胞就能植入体内，靠药物刺激机体将细胞运送到特定部位。

　　他的终极梦想是淘汰合成支架复合体，让药物使机体重建自身的支架复合体。

　　“不在患者身上大动干戈，”马基亚里尼医生说：“只是利用他的身体去创造自己的器官，这样就太棒了。”

　　本文为“再生医学”系列报道的第一部分。第二部分将于周二发表，介绍利用动物组织来构建人体肌肉。

干细胞组织工程

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