记厦门大学“肿瘤生长和抑制相关信号转导的调控”群体

2011-7-20 08:42 来源: 科学时报
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  对厦门大学生命科学学院院长林圣彩的采访开始前,他先关掉了办公室一大半的灯。他说:“在生物进化发育过程中,我想不会有这么长时间的灯光照明。”

 
合作是客观要求

  2009年入选国家自然科学基金委创新群体的“肿瘤生长和抑制相关信号转导的调控”群体,由林圣彩、韩家淮、吴乔共同带领。这支团队很早就因为一致的研究方向和共同感兴趣的领域开始了合作,如今在科研工作中的默契不言自明,用林圣彩的话说:“没什么心得,就是一切都很顺畅,很自然。”

  林圣彩表示,生命科学的学科交叉性很强,涉及细胞生长与抑制的分子机制各式各样,存在各种不同的信号转导通路,这些通路又相互交叉,这一客观规律决定了想要搞好生命科学研究就必须进行学科交叉合作,这就是团队合作的基础,也是客观要求。团队合作使大家可以运用多种手段进行科学研究,建立互补合作的研究平台。

  该群体围绕对细胞生命活动的调控、肿瘤发生发展的分子机理进行理论研究,重点研究相关分子在肿瘤细胞发生、发展和逆转过程中的关键作用;研究应激反应和免疫调控在肿瘤发生发展过程中作用的分子机制。基于分子机理研究,从天然活性物质中发现能够激活或者抑制信号通路中重要靶蛋白的化合物,以此作为研究手段,更进一步解释相关蛋白,尤其是被称为核受体(如甲维酸结合蛋白质)的作用机制及其生物学功能。

  也就是说,当他们将这一系列的分子机理阐述清楚的时候,还要从繁杂的信号通路中确定可以控制细胞内引发癌症一系列反应的关键“开关”,并进一步解开这个“开关”的具体功能和作用。

  吴乔介绍,研究细胞信号转导调控的最终目的,就是要了解人体细胞内能够激活或抑制癌症的基因的活动和调节规律,希望将来可以为患者量身定制个性化的治疗方案。

 
成果绽放

  林圣彩实验室主要从事与细胞生长、死亡,个体发育相关的细胞信号转导方面的研究。

  Axin是多条信号转导通路的重要的架构蛋白,在细胞生长和个体发育等生物学过程中起重要作用。p53是介导包括癌变、能量失衡在内各式应激信号的重要因子。其研究发现了Axin是抑癌因子p53激活的重要架构蛋白,揭示了Axin能与p53及其HIPK2激酶,和细胞死亡相关蛋白Daxx相互作用,形成一个多亚基的蛋白复合体,介导DNA损伤信号诱导的细胞死亡。新近又发现了Axin/p53复合体能白血病抑制因子PML结合并介导其激活p53的过程,揭示了Axin是一个在癌症应激反应通路中起重要作用的抑癌基因。相关成果2009年刊登在《自然—细胞生物学》和2011年《癌基因》上。这一发现可能为癌症治疗提供新的思路和途径。林圣彩透露说,他们将在Axin调控细胞自噬及糖尿病发生机制方面有重要的成果。

  林圣彩在美国求学时的室友韩家淮是创新群体的另一位负责人。其实验室主要关注应激反应在生理病理过程中的作用。用分子细胞生物学、生物化学和基因敲除等方法,寻找关键的基因,并在细胞水平和两种模式生物——小鼠和果蝇上进行验证。然后分析这些基因及它们所介导的信号通道在应激反应中的作用。他是p38这个进化上保守的应激信号通道的发现者,更在p38信号通路的研究领域始终保持国际权威地位。

  韩家淮课题组另一极具代表性的成果,是发现细胞坏死的“开关”——存在于人体内的一种名为RIP3的蛋白激酶是细胞凋亡与坏死之间相互转换的一个分子“开关”。美国《科学》杂志2009年曾以长篇研究报告的形式刊登了这项成果。

  该发现的启示意义在于,如果能够有效抑制RIP3的活性,就能在一定程度上抑制细胞死亡,对那些由细胞死亡导致的相关疾病就可能起到治疗、防御或减轻的作用。这一发现被认为给临床治疗与细胞坏死的相关疾病提供了新思路和方向。论文发表后,许多权威机构称韩家淮是第一个发现细胞坏死“开关”的科学家。

  2011年,韩家淮课题组又在《自然—细胞生物学》上发表了高水平研究论文。其研究将一个应激反应相关的p38信号通路与控制细胞生长及能量代谢相关的mTOR信号通路交联了起来,深化了人们对应激反应的认识。

  吴乔实验室近年来主要致力于核受体功能调控和信号转导研究。吴乔、沈月毛和林圣彩关于核受体的研究成果则是群体团队合作的成功案例。在国家杰出青年科学基金资助下,吴乔就核孤儿受体TR3的生物学功能和信号调控通路开展了深入系统的研究。

  吴乔介绍:“受体要与配体结合才能激发其生物功能,但是,TR3这种蛋白的体内特异性配体一直没有被发现,学术界的权威已经撰文断定它没有配体。”几个团队课题组经过多年的合作,经过无数次实验,从分子、细胞、小鼠等水平上多方验证,最终筛选出了第一个孤儿受体TR3的体外配体,并且进一步证实了该配体可以通过和TR3特异性结合来抑制肿瘤生长和调控血糖。目前,课题组之间正在为药物的临床前研究展开更进一步的合作。

  他们还发现,TR3在细胞核能够通过抑癌蛋白p53介导抑制癌蛋白MDM2表达,从而保护p53免受MDM2降解,进一步揭示了TR3的抑癌机制。

  不久前,瞄准细胞生物学这一基础与前沿学科领域,在细胞生物学与肿瘤细胞工程教育部重点实验室的基础上,应激细胞生物学国家重点实验室也已正式获准立项。而该群体作为厦大生命科学学院在生物医学领域里的学术带头人,在应激细胞生物学国家重点实验室获批筹建过程中,起了至关重要的作用。韩家淮被推选为实验室主任。

  在“1+1+1>3”的运作模式下,这个群体不断产出具有国际领先水平的成果,科研工作也格外受到鼓舞。林圣彩说:“每天都觉得科学之路刚开始,我们将有更好、更系统的成果呈现。”

  这支团队很早就因为一致的研究方向和共同感兴趣的领域开始了合作,如今在科研工作中的默契不言自明,用林圣彩的话说:“没什么心得,就是一切都很顺畅,很自然。”