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Nature子刊:A3G蛋白粘合在一起抗击艾滋

2013.11.26

  由美国东北大学的教授带领的一个合作团队,通过揭示一种人类蛋白APOBEC3G (A3G)的一些不寻常特性,可能改变我们研究HIV药物发展的途径。在11月24日Nature Chemistry杂志上发表的这项研究中,Mark Williams教授和他的研究生Kathy Chaurasiya,连同几个合作者表明,这些不寻常的特性将帮助我们抗击HIV感染。

  APOBEC3G

  众所周知,人体在应对病毒感染时,会制造出特异性抗体来对抗感染。然而,我们也有另外一种与生俱来的抗击感染的途径,那就是通过总是存在于我们系统中的防御蛋白的作用。这些蛋白提供了抗击入侵病原体的第一线防御。例如,因为我们有一个称为A3G的抗病毒蛋白,我们都能潜在地预防HIV。然而,HIV已经进化了一种策略,通过“诱使”我们的细胞破坏我们自己的A3G蛋白,来避免这种蛋白的作用。这就是Williams教授的研究开始的地方。

  一个多功能蛋白

  A3G 沿着一条DNA链移动,其功能的一部分是作为一种酶,当它到达DNA四个碱基中的特定一个时,它以化学方法改变DNA,引起HIV变异。最初,这被认为是 A3G阻止HIV感染的唯一途径。然而,一些研究者发现,即使当A3G不能以化学方法改变DNA时,它仍然能够抑制HIV。为了解释这个现象,Williams教授的合作者,来自NIH的Judith Levin博士,连同博士后研究员Yasumasa Iwatani提出,A3G形成一个路障,阻止病毒复制其基因组的一个DNA拷贝,从而阻止HIV复制。这就需要A3G更慢的活动,然而,蛋白为了执行它的化学功能,通常快速移动,因此,这在实验结果上似乎有一个明显的矛盾。

  Williams教授的研究解决了这个悖论,表明A3G蛋白并不总具有化学功能所需的快速移动能力。相反,它的活动随时间发生变化。Williams 说:“首先,A3G是一种真正的快蛋白。然后,渐渐地随着时间,它变成一种慢蛋白,仍然结合在DNA上,阻止复制。”

  挑战传统观点

  许多研究者怀疑,一种蛋白能同时具有酶和路障的功能。一种酶被设计成行动很快速, A3G蛋白开始起动时非常快速,然后逐渐慢下来,这样的想法似乎在生理上是不可能的。Williams教授的合作者,明尼苏达大学的Ioulia Rouzina博士提出了新的想法:当A3G蛋白聚集在一起时,随着时间它们变的缓慢。为了验证这个想法,Williams实验室采用一种称为光镊子的仪器,这种仪器能使他们拉伸结合A3G蛋白的单个DNA分子。当蛋白从DNA上开始和脱离时,通过测量DNA长度随时间的变化,他们发现,A3G结合到 DNA上的速度,随时间而减慢。

  这是如何发生的?我们已经知道,A3G蛋白彼此结合在一起,构成一个多蛋白复合体。Williams说:“一旦这个复合物被构成,A3G蛋白再也不能按照DNA化学改变的需要,沿着DNA链快速移动,这表明,慢的结合也能阻碍HIV复制。”

  对HIV研究的影响

  A3G 蛋白至少具有两种机制,通过这两种机制,它能阻碍HIV复制。A3G能够特别地为人体提供保护免受HIV感染,这个认识已经超过了十年。然而,发现一种能够反击病毒的抗A3G作用的药物,一直难以捉摸。这项新研究对于发展HIV治疗的另一种方法和增强A3G的路障作用的药物开发具有很大的潜力。这为以前没有进行过的药物开发提供了另一种途径。

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