PNAS：片段筛选发现HIV逆转录酶抑制剂
近日，来自澳大利亚的科学家在国际学术期刊PNAS发表了一项最新研究进展，他们通过研究发现了三种针对HIV-1逆转录酶的片段化抑制剂，能够有效抑制HIV-1逆转录酶活性，为HIV-1预防和治疗药物开发提供了重要信息。
基于片段筛选的方法可用于发现新的活性位点或变构抑制剂以进行治疗干预。在该项研究中，研究人员利用饱和转移磁共振和体外活性实验的方法，发现了HIV-1逆转录酶的片段抑制剂，与非核苷酸类的RT抑制剂（NNRTI）和核苷酸RT抑制剂（NRTI）相比，这种片段抑制剂在化学结构和作用机制上存在很大不同。
研究人员鉴定出三种化合物能够抑制HIV-1逆转录酶的RNA和DNA依赖性DNA聚合酶活性，作用浓度在微摩级别但仍保留了抑制突变型逆转录酶的效能，其中包括抵抗NNRTI作用的三种突变：K103N,Y181C和G190A。这些化合物还能抑制莫洛尼鼠白血病病毒逆转录病毒的活性，但对E.coli DNA聚合酶I的Klenow片段没有抑制作用。
研究人员还进行了平衡态动力学分析，结果表明其中一个片段是HIV-1逆转录酶的竞争性抑制剂，专门作用于dNTP底物，而另一种化合物是逆转录酶聚合酶活性的竞争性抑制剂，专门作用于DNA模版/引物，因此这种化合物还能抑制RNase H活性。除此之外，这种dNTP竞争性逆转录酶抑制剂还保留了对抗NRTI抵抗型突变K65R和M184V的活性。在另一项抗病毒实验中，研究人员证明模版/引物竞争性复合物能够抑制HIV-1复制。
综上所述，这项研究通过化合物筛选的方法发现三种片段具有对抗HIV-1逆转录酶活性的强大功能。这些片段化抑制剂的发现为HIV-1预防及治疗新药的开发提供了新的契机，具有非常重要的意义。
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