华人女科学家杨湘磊Nature揭示不治之症的治疗靶点
来自斯克里普斯研究所(TSRI)和Salk生物研究所的科学家们揭示出了，一个突变蛋白触发Charcot-Marie-Tooth (CMT)病亚型中神经损害的机制。CMT是当前无法治愈的一组疾病，可导致患者的手足丧失功能。
新研究表明未来的治疗或可靶向这一失控蛋白，恢复CMT患者的神经功能。相关论文在线发布在10月21日的《自然》（Nature）杂志上。
斯克里普斯研究所教授杨湘磊（Xiang-Lei Yang）与Salk研究所神经科学教授Samuel Pfaff是这篇论文的共同资深作者。杨湘磊说：“这是朝着了解CMT亚型CMT2D的分子机制取得的第一个重大进展。这项研究将在未来帮助我们开发出一些诊断和治疗方法。”
解答CMT的一些问题
CMT是最常见的一种遗传性神经系统疾病，每2500人中即有一人受累于这一疾病。基因测序通常在CMT患者中发现大量的突变，使得难以确定负责基因及开发出治疗方法。
在新研究中，研究人员将焦点放到了称作为甘氨酰-tRNA合成酶(GlyRS)的蛋白质上，它在罹患CMT2D的患者中发生了改变。
在以往的研究工作中，杨湘磊和同事们证实突变形式的GlyRS打开了它们的分子结构暴露出了内部的结合元件——有点像打开维可牢（Velcro）暴露出粘性成分一样。
然而直到现在，仍不清楚突变GlyRS是如何损害患者。
突变蛋白阻断重要信号
由TSRI研究生Weiwei He负责，在杨湘磊实验室完成的这项研究工作揭示出，突变GlyRS可与细胞上的Nrp1受体互作。通常，血管内皮生长因子(VEGF)会结合到这一受体的部分区域上，传送信号以维持神经健康。
杨湘磊实验室的博士后研究员Huihao Zhou发现，这一打开的突变GlyRS可以结合Nrp1受体上的相同区域，阻断维持神经的信号。这会导致运动神经元衰退甚至死亡，打断大脑与肢体肌肉之间的联系。“GlyRS与VEGF发生了竞争，”杨湘磊说。
Salk研究所的研究人员通过在CMT小鼠模型中观察突变GlyRS的效应进一步证实了这一研究发现。研究小组利用基因治疗技术增加小鼠模型中的 VEGF生成。高水平的VEGF战胜GlyRS，恢复了Nrp1受体功能。CMT小鼠重新获得了肌肉力量，显示CMT症状明显改善。
Pfaff说：“这解决了一个长期以来的谜题：一个基因突变是如何损害将信息从脊髓传送肌肉的神经元，导致广泛的感觉和运动问题的。这是一个令人兴奋的研究发现，因为在实验中我们通过靶向这些蛋白的活性成功减轻了疾病的症状。”
走向一种疗法
下一步是要开发出一些可以在GlyRS突变体阻断VEGF之前识别及拦截它的靶向策略。杨湘磊现正在与TSRI Skaggs化学生物学研究所成员、化学教授Kim Janda合作致力筛查可能的抗体。
新研究对于这些实验中探讨的CMT2D之外的亚型也具有广泛的意义。杨湘磊说，突变GlyRS与Nrp1之间的异常互作是了解神经损伤的一个重要线索。“有可能可以阐明其他CMT形式背后的机制。”
