2016年4月22日Science期刊精华
本周又有一期新的Science期刊（2016年4月22日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。
1. Science：微管去酪氨酸化控制心肌细胞跳动机制
在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员利用新的高分辨率显微镜发现在心脏中，被称作微管（microtubule, MT）的分子支撑物（molecular strut）与心脏的收缩机构（contractile machinery）相互作用从而抵抗心脏跳动。他们的发现可能对更好地理解微管如何影响跳动中心脏内的机械机构以及当这发生差错时会发生什么产生影响。相关研究结果发表在2016年4月22日那期Science期刊上，论文标题为“Detyrosinated microtubules buckle and bear load in contracting cardiomyocytes”。
在收缩期间直接观察微管是认识它们在心脏功能中的作用的最为直接的方法。在这项研究中，研究人员观察在心脏收缩期间，微管形状发生的时间和空间变化。此外，最近的研究提示着微管中发生的被称作去酪氨酸化（detyrosination，即移除酪氨酸化学基团）的化学变化调节机械转导（mechanotransduction），但是仍不知道它是如何调节的。
在收缩期间，有些坚硬的微管必须在一定程度上适应心肌细胞的形状变化。在这项研究中，研究人员发现在典型的心肌细胞中，这种形状变化是由微管发生变形而形成一种弯曲的弹簧形状来实现的，这种弯曲的弹簧形状在每次跳动后都会返回到一种相同的松弛状态。微管直接与被称作肌节（sarcomere）的收缩机构相连接。这种连接至少部分上是通过一种被称作结蛋白（desmin）的蛋白实现的，其中结蛋白将微管锚定在肌节上，从而让微管形成一种网格状结构。
微管和肌节之间的物理连接高度依赖于去酪氨酸化，因此研究人员对微管-肌节系统进行调整以便找出它最为脆弱的连接位置。他们发现在去酪氨酸化受到抑制的心肌细胞中，当肌节缩短时，微管通过彼此之间滑动而不是弯曲适应收缩。破坏微管-肌节相互作用允许肌节也就允许心肌细胞更进一步和更快地缩短，也因此降低这种细胞的整体硬度。
相反地，他们发现增加的去酪氨酸化会增加心肌细胞的硬度，阻碍该细胞收缩。论文通信作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院宾州肌肉学院生理学系助理教授Ben Prosser博士说，“这是眼见为实的时刻。我们如今能够真正地观察到太多坚硬的微管随着时间的推移如何损害心脏。我们的生物工程同事们准确测量了微管对细胞机械结构的影响，并且在数学上定量测定了这如何影响心肌细胞的表现。”（Science, 22 Apr 2016,doi:10.1126/science.aaf0659）
2. Science：发现两种转录因子指导免疫细胞在组织内驻留
在一项新的研究中，来自澳大利亚墨尔本大学等机构的研究人员发现负责在体内皮肤、肝脏、肾脏和肠道的入侵位点抵抗感染的基因。
这项研究是由来自澳大利亚沃尔特与伊丽莎-霍尔医学研究所（Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research）的Axel Kallies博士和Klaas van Gisbergen博士以及来自澳大利亚墨尔本大学的Laura Mackay博士领导的。研究人员鉴定出两种转录因子编码基因Hobit和Blimp1，并且发现这两种基因控制一种普遍的转录程序，这种转录程序负责将组织中存在的免疫细胞招募到体内抵抗感染和癌症的“前线”。相关研究结果发表2016年4月22日那期Science期刊上，论文标题为“Hobit and Blimp1 instruct a universal transcriptional program of tissue residency in lymphocytes”。
这些组织中存在的免疫细胞显著不同于在血液中循环流通的对应细胞。这些组织驻留的免疫细胞是局部抵抗病毒和细菌的关键。
研究人员在小鼠体内证实转录因子Hobit在组织驻留的记忆T细胞（tissue-resident memory T cell, Trm细胞，是体内的一种面一细胞）中特异性地上调表达，并且与转录因子Blimp1一起调节皮肤、肠道、肝脏和肾脏中的Trm细胞发育。这种Hobit -Blimp1转录组件也是其他的组织驻留的免疫细胞所必需的，如自然杀伤性T细胞和肝脏驻留的自然杀伤细胞。总之，Hobit和Blimp1指导这些免疫细胞在多种组织中驻留。（Science, 22 Apr 2016,doi:10.1126/science.aad2035）
3. Science：什么？B细胞在“强烈运动”后也需要休息，不然会累死
在一项新的研究中，来自英国巴布拉汉研究所（Babraham Institute）的研究人员报道B细胞通过一种新机制确保它们在强烈的发育事件之间充分休息。相关研究结果发表在2016年4月22日那期Science期刊上，论文标题为“RNA-binding proteins ZFP36L1 and ZFP36L2 promote cell quiescence”。
正如我们日常生活涉及运动时间、营养补充时间和休息时间，细胞周期描述细胞进入一系列状态，导致它分裂为两个子细胞。正如我们度假时，细胞在分裂之后也需要停下来休息一下，研究人员将之称为静止状态---一种可逆的休止状态。
研究人员深入地研究了B细胞---制造抗体的免疫细胞---如何经历多种发育阶段。特别地，他们研究两种蛋白在细胞上的作用和它们如何能够将静止期施加于细胞上从而确保发育中的B细胞正确地‘生长’。研究人员证实如果缺乏这些静止期，B细胞就不能存活下来而变成功能性的免疫细胞。在小鼠体内，当B细胞缺乏这些蛋白时，观察到成熟的B细胞下降了98%。 论文第一作者、巴布拉汉研究所博士后研究员Alison Galloway博士解释道，“我们发现两种蛋白，即RNA结合蛋白ZFP36L1和ZFP36L2，通过阻断告诉细胞开始再次分裂的RNA信息促进细胞进入休止期。同样地，我们发现在没有休息时，它很难发挥功能：如果B细胞的细胞周期停止或丢失，那么这些细胞不能够正常地发育。”（Science, 22 Apr 2016,doi:10.1126/science.aad5978）
4. Science：老年人季节性流感易死亡的关键或在于炎性反应
一项新的研究提示着老年人因甲型流感病毒感染（Influenza A virus, IAV）而死亡可能主要是由对甲型流感病毒作出的破坏性免疫反应导致的。这一认识可能导致人们针对最为脆弱的病人开发出新的策略来治疗甲型流感。相关研究结果发表在2016年4月22日那期Science期刊上，论文标题为“Mx1 reveals innate pathways to antiviral resistance and lethal influenza disease”。
在这项研究中，来自美国耶鲁大学等机构的研究人员发现甲型流感病毒复制并不足以促进季节性流感导致的死亡。
为了理解为何老年人更容易遭受影响，研究人员首次观察甲型流感病毒感染对来自年轻人和老年人的单核细胞（也是一种免疫细胞）的影响。他们发现来自老年人的单核细胞分泌诸如干扰素之类的重要抗病毒蛋白的能力显著下降。
论文通信作者、霍华德-休斯医学研究所研究员和免疫学教授Akiko Iwasaki说，“它证实老年人可能更容易遭受流感病毒感染，这是因为它们不能够发起抗病毒反应。”
为了验证这一观点，研究人员构建出模拟老年人免疫反应下降的表达功能性Mx1基因的模式小鼠。特别地，他们阻断能够让小鼠免疫系统检测甲型流感病毒的基因Mavs和Tlr7，允许这种病毒在肺部不受控制地复制，而且它们还遭受肺部组织损伤。他们确定这种组织损伤背后的炎症导致小鼠因甲型流感病毒感染而死亡。（Science, 22 Apr 2016,doi:10.1126/science.aaf3926）
5. Science：首次解析出寨卡病毒三维结构
在一项新的研究中，来自美国普渡大学和美国国家卫生院（National Institutes of Health）国家过敏症与传染病研究所（NIAID）的研究人员首次解析出寨卡病毒（Zika virus, ZIKV）的结构，从而有助开发出有效的抗病毒治疗药物和疫苗。相关研究结果于2016年3月31日在线发表在Science期刊上，论文标题为“The 3.8 Å resolution cryo-EM structure of Zika virus”。论文通信作者是普渡大学炎症、免疫学与传染病研究所主任Richard Kuhn，以及普渡大学生物科学知名教授Michael Rossmann。
研究人员也鉴定出寨卡病毒结构中与其他黄病毒科病毒不同的区域，其中寨卡病毒、登革热病毒、西尼罗河病毒、黄热病毒、日本脑炎病毒和蜱传播脑炎病毒都属于黄病毒科。
研究人员发现所有已知的黄病毒科病毒的结构在病毒外壳的一个糖基化位点附近的氨基酸上存在差异。这种外壳是由高达180个拷贝的两种不同蛋白（即E蛋白和M蛋白）组成的。Rossmann说，正如所有蛋白的一样，这些蛋白分子是长长的氨基酸链折叠成特殊的结构而形成的。
寨卡病毒与其他的黄病毒科病毒不同的这个糖基化位点（即Asn154）从这种病毒的表面上伸出来。由多种糖分子组成的糖类物质通过这个位点附着到病毒的蛋白表面上。（Science, 22 Apr 2016,doi:10.1126/science.aaf5316）
6. Science：科学家利用天然基因“敲除”人类探索未知基因功能
人类有大约20000个基因，但实际上大多数基因的功能还未得到了解。了解基因功能的一种方式就是找到缺失特定基因的人，观察一下他们是否存在健康问题。但在大众群体中这样的人很罕见。最近一项新研究指出发现基因功能的一种更加有效的方法：在近亲结婚情况比较常见的人群中进行DNA筛查。
这项研究的基因组数据来自于超过3200名巴基斯坦裔英国人，在这些基因组中研究人员发现了几千个不会影响人类正常生活的基因，其中包含一个在动物研究中发现可能会导致不育的基因。该研究为找到更多健康的“基因敲除”人类开辟了方向，其中一些人可能有助于新药物的开发。
科学家们经常在小鼠体内进行基因敲除进而研究某个基因的功能，但是研究结果并不能完全照搬到人类。随着DNA测序价格越来越低，大规模人群测序已经逐渐成为一种可行方法，利用DNA测序可以发现天然缺失某个特定基因的人类个体。完全敲除——即一个基因的两个拷贝完全失活——在近亲结合的人群中数量更多。因此来自英国桑格研究所的研究人员对3222名相对健康的巴基斯坦裔英国人的蛋白编码基因进行了测序，许多参与者的父母是嫡亲表兄妹。
研究人员在821名参与者中发现了781个罕见的基因缺失（这些突变在社会人群中存在的比例不到1%），并且有大约一半的基因之前没有研究报道过。有38名参与者缺失了一些之前认为可能会导致严重疾病的基因，但是其中只有9人能够清晰地发现存在病症，这表明缺失这些基因并不一定会向文献里描述的那样导致严重疾病。（Science, 22 Apr 2016, doi:10.1126/science.aac8624）
7. Science：新突破！光驱动固氮酶还原氮气制造氨，或可解决全球食物危机
所有生物都氮元素来存活，但是已知地球上，仅有两种过程被用来打开氮气中的超强化学键，从而允许氮气经还原后转化为人类、动物和植物能够消化的含氮化合物。其中的一种过程是自然的从农业开始以来农民就依赖的细菌固氮过程。另外一种过程是一个世纪之前利用氮气和氢气制造氨气的哈柏过程（Haber-Bösch process），它引发肥料生产变革，促进全球食物供应史无前例的增加。
在一项新的研究中，来自美国犹他州立大学的Lance Seefeldt及其同事们发现一种可能再次引发农业变革的将氮气转化为氨的光驱动过程，同时降低全世界食物供应对化石燃料的依赖以及降低哈柏过程产生相当高的碳足迹。相关研究结果发表在2016年4月22日那期Science期刊上，论文标题为“Light-driven dinitrogen reduction catalyzed by a CdS:nitrogenase MoFe protein biohybrid”。
在哈柏过程中，氮气还原是在高温和高压下实现的，而细菌固氮过程是在自然条件下固氮酶利用来自ATP的化学能将氮气转化为氨。在这项研究中，研究人员证实硫化镉（cadmium sulfide, CdS）纳米晶体能够被用来让固氮酶钼铁蛋白光敏化。这种光敏化的钼铁蛋白通过捕捉光能替换ATP促进氮气还原后产生氨。它每分钟转化75个氮气分子，是最佳条件下依赖ATP的细菌固氮反应率的63%。
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