颜光美教授发文：M1溶瘤病毒抗癌作用增加3600倍
由中山大学完成的题为“Targeting VCP enhances anticancer activity of oncolytic virus M1 in hepatocellular carcinoma”的最新成果为癌症研究带来了新希望，他们发现将M1溶瘤病毒与一种VCP蛋白抑制剂联合使用，能将M1溶瘤病毒抗癌的功效提高3600倍，而且这将有望2018年申请临床试验批件，正式进入临床试验阶段。
这一研究成果公布在8月24日的Science Translational Medicine杂志上，文章的通讯作者分别为中山大学颜光美教授，以及胡骏副教授。
溶瘤病毒是一种新兴的癌症疗法，利用自我复制的病毒作为选择性的抗肿瘤药物。尽管溶瘤病毒在临床试验中表现出了极大的潜力，但并非所有患者都能从中获益。找到预示溶瘤病毒疗效的指标，将有助于提高这种疗法的成功率。
2014年，颜光美教授研究组在PNAS杂志上发文，指出甲病毒（M1）通过静脉输液进入机体之后，能够起到很强的选择性抗癌效果。而这种病毒的复制受到锌指抗病毒蛋白（ZAP）的控制，当时颜光美教授也表示肿瘤单靠一种方式治疗不现实，一定要联合治疗，而M1溶瘤病毒为癌症病人个体化治疗方案提供了可能。
此后通过多项研究和临床实验证明虽然溶瘤治疗在临床试验中显示出巨大的潜力，但并不是所有的患者都能从中受益，如果将溶瘤病毒与抗癌化疗药物结合能得到更好的结果。今年6月，这一研究人员公布了新的研究进展：他们发现将M1溶瘤病毒与第二线粒体衍生caspasese激活因子（second mitochondria-derived activator of caspases ，Smac）类似物（SMC）组合在一起，就能在体外，体内，以及在癌症患者肿瘤样品中获得显著的溶瘤作用。
在此基础上，研究组成员在筛选的数百种临床抗肿瘤小分子化学药物中，又发现一类靶向内质网相关降解通路(ERAD)的小分子化合物能将M1病毒的抗肿瘤活性增强3600倍，而且对正常细胞没有毒性。颜光美团队将这种增效方式称为“精准增效”。
研究人员联合应用低剂量的M1病毒和这种增效剂：Eeyarestatin I（这是蛋白VCP的一种抑制剂，VCP与引起癌变相关），发现能将患人类肝细胞癌（HCC）的小鼠生存期延长一倍以上。在接近人类的食蟹猴上，M1和增效剂的联合应用也表现安全。
肝癌仍然是世界上最流行和最致命的癌症类型之一。肝细胞癌（HCC）占所有肝癌病例的75%以上。肿瘤复发和治疗耐药性很常见，是患者生存率改善的主要障碍。即使在手术后，肝癌的预后仍不能令人满意，5年后复发率高于70%。
研究人员指出，VCP抑制剂能够选择性地增强M1溶瘤病毒的活性高达3600倍。这就意味着，比如，以前用1个病毒可以杀伤1个肿瘤细胞，现在能杀伤3600个。而且研究人员发现了其中的机理：VCP抑制剂联合M1病毒抑制了IRE1α–XBP1通路（inositol-requiring enzyme 1α (IRE1α)–X-box binding protein 1 (XBP1) pathway），触发了内质网应激，进而促进了细胞凋亡。
研究还证实，VCP抑制剂能够在多种HCC小鼠模型和原发性HCC组织中改善M1病毒的溶瘤效果。此外，这一联合疗法在非人类灵长类动物中显示了很好的耐受性。研究结论称，VCP抑制剂和溶瘤病毒的联合有望成为肝细胞癌的潜在治疗方案。
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