Nature重要发现：长基因的祸患
甲基化CpG结合蛋白2基因(MECP2)突变是破坏性儿童神经系统疾病——Rett综合征(RTT)的病因。尽管数十年来研究人员付出了巨大的努力，仍然难以确定MECP2的确切功能。在Rett综合征研究信托机构(RSRT)和美国国家神经系统疾病及中风研 究所(NINDS)的资助下，发表在3月11日《自然》（Nature）杂志上的一项新研究，揭示出了一些重要的信息有可能促成新的治疗方法。哈佛大学神 经生物学系主任Michael Greenberg领导的这项研究，证实MECP2抑制了一些长基因的表达。
在上世纪的90年代早期，爱丁堡大学的Adrian Bird发现了MeCP2蛋白， 并提出它是作为下游基因的抑制蛋白来发挥功能。自那时起，研究人员将大部分的精力都集中放在鉴别这些基因上，希望它们有可能成为药物开发的靶点。然而过去 15年来来自诸多实验室的研究结果生成了一份长长的基因清单，它们之间几无重叠，使得研究人员对于MeCP2突变导致神经功能障碍的机制难以达成共识。
新Nature论文提供了关于这一谜题的一些重要新认识。Greenberg实验室研究人员Harrison Gabel和Benyam Kinde在探讨一个共同的课题时着手分析了各种基因表达数据集。这使得他们获得了一个有趣的研究发现：在Rett综合征中遭到破坏的基因都非常的长。基 因的平均大小约为2万个核苷酸，大约10%的基因长于10万个核苷酸，一些长度超过了100万个核苷酸。长度在10万个核苷酸以上的基因在Rett综合征 中受影响最严重。
我们所有的细胞都具有相同的基因。肝细胞与心脏细胞、脑细胞的不同之处在于，一些特殊基因的沉默或是激活以及激活（表达）的程度。
Greenberg实验室的研究人员在所有分析的数据集，以及对不同小鼠大脑区域的研究中发现，在缺乏MECP2的情况下一些长基因的表达升高。此 外，他们发现基因的长度越长，基因表达就越是升高。尽管表达增高幅度并不太大——只有3-10%，——加诸于成千上万的基因由此有可能对大脑功能造成了显 著的影响。
科学家们收集了另外的数据来支持这一基因长度假说。他们发现在Rett综合征的生物学镜像——MECP2重复综合征（Duplication Syndrome）中，长基因低表达。接下来他们分析了不同年龄小鼠的长基因表达。尽管一些症状发生前小鼠显示出了可检测到的过表达，这一效应在症状小鼠 中更为显著。研究人员还发现，长基因表达增高的程度与疾病的严重度相关：Rett样症状越是严重的小鼠显示越高程度的过表达。最后，他们检测了罹患 Rett综合征的个体尸解大脑中的基因表达。如小鼠模型中一样，他们发现了一些长基因过表达。
Greenberg实验室还发现，长基因表达遭到破坏似乎是Rett综合征和相关疾病一个独特的标志。Gabel说：“当我们分析与Rett综合征没有相似之处的其他神经系统疾病的基因表达数据时，我们没有看到对极长基因的相同效应。”
Greenberg实验室的数据表明了，Rett综合征有可能是由于功能上对于大脑极为重要的一些长基因相对细微而广泛的过表达所导致，而重复综合征可能是由于相同的这些基因低表达引起。
Kinde说：“有趣的是，我们发现尽管机体所有的细胞都利用短长度和中等长度的基因，相比于机体其他部位长基因在大脑中更多的表达。这一事实可以帮助解释为何Rett综合征主要是一种神经系统疾病。”
去年北卡罗来纳大学教堂山分校的Mark Zylka和Ben Philpot实验室发现，一类叫做拓扑异构酶抑制剂的药物可以降低长基因的表达。这提出了一个问题：是否这些药物可以帮助Rett综合征？的确 Greenberg实验室发现，添加低剂量的药物托泊替康（topotecan）到缺失MeCP2的培养细胞中可以使长基因的水平正常化。现在他们正在小 鼠Rett综合征模型中测试这一药物。
Michael Greenberg说：“MECP2是在我的职业生涯中探究的最复杂的问题之一。我们之所以坚持下去，是因为我坚信了解这一蛋白的作用机制将帮助我们治疗 这一破坏性的疾病。想象我们，一个基础科学实验室，有可能为以一种新的方式来治疗Rett综合征和MECP2疾病开启了大门，就令人感到高兴。”
北卡罗来纳大学的Benjamin Philpot（未参与该研究）说：“Greenberg实验室的研究工作提供了进一步令人信服的证据，证实长基因有可能倾向于在一些神经发育疾病，尤其 是Rett综合征和MECP2重复综合征中发生改变。他们的研究利用了涵盖这些表型整个发展进程的多个小鼠模型以及人类数据，令人信服地证实了疾病严重程 度与长基因功能异常之间的密切关联。因此，这一重要的基础研究发现为治疗Rett综合征奠定了基础。”
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