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Nature子刊:细菌利用致命毒素逃避抗生素治疗

2013.11.20

  引起传染性疾病的细菌能够产生一定数量的细胞毒素。目前,一个国际研究团队发现结核杆菌中一个此类毒素背后的机制。这项新成果发表在在11月14日的Nature Communications杂志上,有助于将来发展新的治疗方法来抵制细胞毒性,从而降低传染疾病的严重程度。

  尽管从我们发现第一种抗生素已有差不多一个世纪,传染性疾病例如结核病、脑炎和脑膜炎仍然是21世纪严重危害人类的疾病。世界卫生组织(WHO)估计,全球范围内,每年大约有超过800万结核病的新病例,其中超过30万起因于多药耐药菌株,这种病菌不仅很难治疗,而且还会在东欧等地区快速崛起。

  细菌耐受性不仅仅是因为抵抗力,而且也因为持续性细胞的形成,这些细胞已经进入一种休眠状态,在这个状态中它们不再对抗生素敏感。在分子水平上,这个过程受到细菌为了生存而自身产生的许多先进的细胞毒素的控制。

  在结核杆菌(Mycobacterium tuberculosis)——引起肺结核的病菌——中,有不少于88种这样的毒素,所有这些毒素都有助于病原体的生存。结核杆菌是高持续性的、经常致命的人类病原体,它包含至少88个毒素-抗毒素基因,其中超过一半编码VapC PIN结构域内切核糖核酸酶,能通过未知的机制抑制细胞生长。

  由丹麦奥胡斯大学分子生物学和遗传学系的研究者组成的一个国际团队在11月14日Nature Communications杂志上发表的一篇新论文中,揭示了结核杆菌这些毒素的其中一个——VapC20背后的机制。VapC20通过23S核糖体 RNA的Sarcin-Ricin环(SRL)上某一区域的分裂,抑制翻译,这一分裂区域与Sarcin和其它真核毒素分裂的区域相同。毒素抑制的细胞能够被抗毒素的表达营救,从而提高VapC20引起结核杆菌表现出的极端持续性的可能性。也就是说,当这个毒素被激活时,它会通过分裂来破坏结核细菌自身的蛋白“工厂”(核糖体)。从而,细菌不能在短期内产生蛋白,因此能够逃避通常也攻击核糖体的抗生素的影响。

  当抗生素治疗完成时,病原菌“苏醒”,为合成新的核糖体做准备。出人意料地,它出现在被VapC20裂开的核糖体的区域,与被强的细胞毒素真菌毒素(α-sarcin)和蓖麻毒素破坏的区域相同,这种毒素在植物例如蓖麻子中也被发现,具有眼镜蛇毒液两倍的毒性。

  对核糖体上分裂点的进一步分析也表明,这种机制可能在许多毒素的大多数中都很常见,因此这项新发现,能够用于未来发展通过破坏它们利用这些细胞毒素的能力来对付病原菌的新方法。

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