中德合作锁定大肠杆菌疫情元凶

2011-6-14 08:46 来源: 科学时报
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这张来自德国餐馆的照片帮助科学家确定了最终的罪魁祸首。

  5月中旬,一场突如其来的疫情袭击德国。5月22日,德国首次通告世界卫生组织,本国感染肠出血性大肠杆菌的患者人数激增;5月25日,来自德国汉堡-埃普多夫大学医学中心临床部的装有纯化病菌DNA的小试管被运抵中国深圳华大基因研究院;6月2日,华大基因研究院和汉堡-埃普多夫大学医学中心联合宣布,对病菌全基因组序列的分析显示,导致近期德国肠道病感染疫情的病菌是一种兼具侵袭、产毒和肠出血等特征的新致病性大肠杆菌。

  这是一场人类与病菌的新战斗。新出版的美国《科学》杂志发表文章,报道了全球科学家携手迎接新挑战。华大基因研究院立即开放新病菌的全基因组数据,供研究人员使用;研究人员通过维基、博客等现代通讯工具在线传播最新的研究结果,汉堡-埃普多夫大学医学院微生物学家霍尔格·罗德说:“研究进展如此之快令我吃惊,给我留下了深刻印象。”

  6月10日,德国国家疾病控制中心罗伯特·科赫研究所所长赖因哈德·布格尔宣布,确认豆芽等芽苗菜是造成5月德国北部致命性肠出血性大肠杆菌疫情的源头。德国当局同时表示,生吃黄瓜、西红柿和生菜是安全的。

  确定新病菌基因组序列

  5月中旬,当肠出血性大肠杆菌患者人数开始增加时,德国汉堡-埃普多夫大学医学院的临床部受到严峻考验,医学院的微生物专家们被患者们需要检验的样品所包围。《科学》杂志报道,一位来自中国、在丹麦做博士后的研究人员提议与中国深圳华大基因研究院合作,测出这种致命病菌的基因组序列,这位中国研究员曾通过一个交换项目在汉堡-埃普多夫大学医学中心工作过。

  5月25日,汉堡-埃普多夫大学医学中心临床部将装有纯化病菌DNA的小试管送往华大基因研究院;5月27日,小试管抵达华大基因研究院,测序工作随即开始。

  6月2日,中国科学家宣布测出这种病菌的全部520万个碱基对基因组序列,并使研究人员可立即下载这个DNA序列。来自世界各地的科学家仔细阅读这些数据,将这些基因序列片段装配成连贯基因组;再将这个基因组与大肠杆菌和其他细菌的参照基因组进行对比。同一天,德国明斯特大学和生命技术公司的合作团队宣布,测出来自一位患者的病菌基因组序列。生命技术公司是高级DNA测序仪的制造商。

  6月3日,这两条消息传到正在英国召开的应用生物信息和公共健康微生物学会议上,与会科学家立即开始分析华大基因研究院提供的病菌基因组序列。西班牙一家生物信息公司很快对新大肠杆菌的基因组序列进行自动分析,该公司研究员玛丽娜·曼瑞奎在自己的博客中写道:“在不到24小时的时间里,我们获得了数据、装配序列,并对序列进行解读。这是一个很好的研究范例。”

  《科学》的文章指出,分析中呈现出的画面令人震惊。德国新病菌的DNA序列显示这个细菌不是典型的大肠杆菌菌属。新病菌与大肠杆菌55989的基因组同源性超过93%的,大肠杆菌55989是2002年从中非共和国一位罹患慢性腹泻、艾滋病病毒检测呈阳性的患者体内分离出来的。德国国家大肠杆菌参考实验室主任洛萨·伯坦说,出血性大肠杆菌属是肠集聚型大肠埃希菌菌属的一类,这种大肠埃希菌能在生物体内形成生物薄膜,更适应于出血性大肠杆菌在人体肠道内的聚集;然而,出血性大肠杆菌通常不会携带志贺毒素的基因,“这种新病菌看起来像是获得了志贺毒素基因的一种典型出血性大肠杆菌”。

  志贺氏菌属是一类革兰氏阴杆菌,是人类细菌性痢疾中最为常见的病原菌,也称痢疾杆菌。尽管大肠杆菌是人体肠道菌群的自然组成部分,而且通常不会致病,但某种菌株和大肠杆菌结合在一起时则会产生危险的志贺毒素,志贺毒素进入肠道内膜细胞并阻止蛋白质的合成。细胞的破坏导致腹部绞痛甚至是出血性腹泻。在某些病例中,志贺毒素会攻击肝脏,诱发潜在致命性溶血性尿毒症。

  截至6月7日,德国2300多人感染疾病,其中600人出现溶血性尿毒症,至少23人死亡;6月11日,世界卫生组织报告,德国共计3147人感染肠出血性大肠杆菌,其中773人出现溶血性尿毒症症状,这类患者容易出现肾衰竭甚至死亡。

  致病菌在演变

  在疾病流行早期,科学家们曾推测这种致病菌是通过粪肥传播给蔬菜的,现在,病菌新基因特征的发现提出了新的解释。

  研究人员认为,至少应该在10多年前,其中一种大肠杆菌就获得了志贺毒素的基因。德国国家溶血性尿毒症咨询实验室在疾病暴发的早期宣布,基于对少数基因的聚合酶链反应分析,新病菌与2001年从一位德国溶血性尿毒症患者体内分离出的病菌相匹。他们已经测出2001年病菌的基因组序列,并将之与目前分离出的病菌相比较。最初的数据显示,2001年病菌与新病菌的接近程度超过来自非洲的病菌。虽然从非洲患者体内分离出的病菌是一种典型的出血性大肠杆菌,但2001年的德国病菌已经获得了志贺毒素的基因。而且,目前的新病菌在宿主体内形成了对普通抗生素的新抗性,这些病菌正在演变。

  部分科学家指出,现在发现了一种具备肠聚集性和肠出血性的新型致病性大肠杆菌,需要给这种新病菌一个名称。但是,早在1998年,由德国、法国和意大利研究人员组成的小组在一篇共同发表的论文中已经描述了一种类似德国新病菌的病菌,一种可产生志贺毒素的肠聚集性大肠杆菌,这个研究小组的研究人员推测,目前的德国病菌可能不是罕见事例,因为新病菌并不是多种致病菌的组合,而是早已出现的致病菌。

  新病菌融合了血性大肠杆菌骨架和志贺毒素,也许这可以解释这次德国流行病暴发的特征:大量的溶血性尿毒症患者、许多年轻人和健康成年人患病。

  另外一个问题是,为什么女性更容易感染?在疾病暴发早期,一项在德国汉堡进行的流行病学调查发现,与未感染的女性相比,已经感染的女性可能在生病前一天吃了更多的生黄瓜、番茄和生菜。当德国当局将病菌来源指向西班牙黄瓜,但从西班牙黄瓜中分离出的大肠杆菌病菌与从患者体内分离出的病菌并不匹配时,运送到各个餐馆的生芽苗菜则成为了怀疑对象。

  1892年,当霍乱肆虐德国港口城市汉堡,造成数千人死亡时,著名传染病学家罗伯特·科赫查明受污染的饮用水是这次感染之源,但他却无法分离出病菌元凶。近120年后的今天,科学家们可以快速分离并鉴别出新病菌的基因组细节,但人类仍然面临困境。

  罗德表示,这次德国疫情的教训是,人类对病菌基因的适应性认识不足,不知道它们是如何演变的。研究人员警告,目前还很难判断这次德国疫情的暴发究竟是一次偶然事件,还是会继续发生。