微生物所新冠状病毒侵入宿主细胞机制研究获进展

2013-7-09 11:53 来源: 中科院
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  继在流感病毒跨种传播机制研究中取得重大成果,并在《科学》和《柳叶刀》发文之后,中科院微生物研究所高福研究组又在新冠状病毒侵入宿主细胞机制研究中取得重要进展,研究成果于7月7日在《自然》杂志在线发表。

  新冠状病毒,又称中东呼吸系统综合征冠状病毒(Middle East Respiratory Syndrome coronavirus,MERS-CoV),是继SARS-CoV之后出现的又一个高致病性冠状病毒。与SARS相似,MERS-CoV感染患者可出现发烧、咳嗽和急性呼吸窘迫综合征,有时伴有肾衰竭,病死率非常高。自2012年9月首次报道以来,截至2013年7月5日,全球共向世卫组织通报79例 MERS-CoV病毒感染实验室确诊病例,其中42例死亡。迄今,约旦、卡塔尔、沙特阿拉伯、阿拉伯联合酋长国、法国、德国、意大利、突尼斯和英国均已报告实验室确诊病例;在法国、意大利、突尼斯和英国还发生了有限的本地传播。一时间,MERS-CoV的高病死率,人传人的能力,以及向其他国家蔓延的趋势引起各方重视和担忧。因此,了解MERS-CoV侵入宿主细胞的机制非常重要。

  MERS-CoV与SARS-CoV同属冠状病毒科,beta冠状病毒属,为具囊膜的正链RNA病毒。病毒囊膜上含有刺突蛋白(spike, S),介导病毒对宿主特异性受体分子的结合,是起始病毒感染的最重要的分子。最近的研究表明,二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase 4, DPPIV/CD26)是MERS-CoV在宿主细胞的受体。鉴定MERS-CoV S蛋白与CD26的结合模式,对于MERS-CoV病毒侵入机制研究和有效药物靶点的发现具有重要意义。高福研究组长期致力于囊膜病毒跨种间传播机制与免疫分子识别研究,针对新发现的病毒受体分子,迅速开展了复合物结构及相互作用的功能研究。

  研究组逯光文、胡亚伟、王奇慧、齐建勋、高峰等研究人员首先鉴定了S蛋白中负责与CD26结合的部分,即受体结合域 (receptor binding domain of MERS,MERS-RBD);然后成功制备了高纯度的MERS-RBD以及与CD26的蛋白复合物,并获得了高质量的晶体;最终解析了MERS-RBD 单体以及配体/受体复合物的分子结构。MERS-RBD由核心区和外部受体识别区组成(如图a),核心区结构与SARS-CoV的刺突分子同源,而外部受体识别区呈现为由β-折叠片构成的独特的结构单元,识别CD26分子“β-螺旋桨”样结构中的IV,V桨页片。CD26属于II型跨膜蛋白,以二聚体形式存在于细胞膜上,MERS-RBD结合在CD26的远膜端,形成类似U-型的分子结构(如图b)。在病毒配体识别受体的过程中,侧链基团形成的氢键与盐桥等亲水相互作用至关重要。这些分子层面上的互作细节,为设计靶向病毒侵入的小分子药物提供了重要的参考。

  MERS-CoV对公共卫生安全的潜在威胁亟需特异、高效的抗MERS-CoV病毒药物。阻断病毒的结合和侵入,防患于未然,是最有效的抗病毒手段之一。研究组对MERS-RBD和CD26结合模式的研究成果,对抗MERS-CoV病毒的药物设计具有重要的指导意义。


MERS-RBD以及RBD/CD26复合物的晶体结构