诊治疾病,视角的转化比新药的发现更重要

2010-11-29 15:08 来源: 人民网
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  11月27日-28日,由中国医学科学院北京协和医院、中国医学科学院基础医学研究所主办的2010年帅府园论坛“雷帕霉素靶蛋白(mTOR):基础、临床与产业发展”在北京协和医院召开。北京协和医院院长赵玉沛、中国工程院院士钟南担任论坛主席。

   随着分子生物学、免疫学的发展,用细胞毒性的药物来杀伤肿瘤细胞来治疗癌症似乎并不是最好的选择。科学家们逐渐认识到,维持细胞生长、生存、扩增以及营养是需要很多细胞信号传导通路来激活的,这些信号传导通路就像通讯员一样,将细胞需要的各种信号由细胞外传导到细胞内,激活一系列细胞维持生长、生存、扩增以及营养的信号。如果阻断了这些信号向细胞核内的传导,细胞也就无法维持其生长、生存、扩增以及营养。

  近年来,mTOR信号通道的研究备受关注。之前的研究认为mTOR在哺乳动物最具特色的功能就是翻译调节作用,然而,最近研究发现它由于处于细胞生长调节的中心环节,如同中枢传感器,接受上游受体信号,同时影响着下游受体。

  mTOR作为是一种影响细胞体积扩张能力的蛋白质,它主要通过整合生长因子和营养信号来调节细胞生长。mTOR信号通道只是人体各个部位正常运行所需的通道之一。任何一个通道发生了异常,我们体内的平衡系统就会打破,进而引发疾病的发生。


张宏冰教授在论坛上发言

   通道异常与肿瘤发生

  “无论是在细胞水平、动物水平,还是临床水平上都有大量研究成果证明雷帕霉素靶点过度活化能引起肿瘤发生,促进肿瘤生长。”近期,中国医学科学院基础医学研究所博士生导师、生理学教授张宏冰带领的团队和美国几个研究小组分别发现mTOR是促进肿瘤糖代谢的关键蛋白酶。

  既然研究已经证实某些肿瘤得发生与mTOR信号通道的异常激活有关,张宏冰认为,就应该运用mTOR抑制剂雷帕霉素来恢复雷帕霉素靶点活化细胞的分化能力,或用糖代谢的抑制剂阻断肿瘤的能量代谢。

  由于雷帕霉素类药是选择性阻断mTOR信号,目前被作为多种癌症和良性肿瘤的治疗药。商品化的mTOR抑制剂除了雷帕霉素,还有口服的RAD001(everolimus)和静脉使用的CCI-779(temsirolimus),国外均已上市。“不过,国内很多都是在临床试验阶段,还需要进一步的研究和验证。”张宏冰说,雷帕霉素对一些恶性肿瘤治疗效果并不是很完美,但是对雷帕霉素靶点整个通路调控的研究,可以寻找更多的药物作用于通路的不同环节,为相关靶点的用药提供更多的选择。

   新视角——靶向治疗

  虽然目前人类对于细胞信号转导机制的认识并不深刻,但是却给肿瘤治疗带来了新的理念。“借助肿瘤分子靶向治疗,我们已经开始通过阻断细胞中某些传导通路来抑制肿瘤的生长、代谢以及肿瘤血管的生成。”北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科主任郭军教授说,与mTOR通路密切相关的肾癌、淋巴瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、神经内分泌癌和胃癌等肿瘤的治疗都可以在这一靶点上获得治疗的新思路。

  不过,郭军提醒,mTOR抑制剂带来的副作用也不能小视。mTOR抑制剂本身是一种免疫抑制剂,它的副作用之一就是引发感染,有时候还会伴有真菌感染,严重的还会出现其他微生物的感染。除此之外,服用mTOR抑制剂后,部分患者还会产生一种非特异性的肺部炎症——间质性肺炎。

  “必须定期进行肺部CT检查,以便及早发现、及时停药。”郭军说。

  但是mTOR抑制剂带来的副作用并不影响人们对进一步研究了解细胞信号转导通路的热情。鉴于mTOR位于PI3K/AKT通路的下游,郭军认为,可以通过与它上游抑制剂联合起来,通过与其他靶向药物的联合和序贯使用,进一步提高mTOR抑制剂的治疗效果。

   反思老药新用途

  其实,雷帕霉素自20世纪70年代就开发出来便经常作为免疫抑制剂用于器官移植,以减缓器官移植手术后的免疫排斥反应,特别是肾移植。雷帕霉素的涂层支架已为成千上万的冠心病患者解决了冠脉支架植入后的再狭窄问题,而新近发现的雷帕霉素相关产品成为许多癌症治疗的重要靶向药物时,让许多医生、患者眼前一亮。

  北京协和医院呼吸科徐凯峰教授以LAM(淋巴管肌瘤病)的治疗谈起,由于LAM多发于育龄女性,研究者们推测其发病与雌激素水平有一定的关系,但在实际研究中并没有足够的证据可以证明,这也导致在治疗方面缺乏有效的手段。但雷帕霉素在LAM的临床治疗上却发挥着积极的作用。

  “雷帕霉素的作用靶位在mTOR,LAM和TSC患者正是发生TSC1和(或)TSC2基因突变,从而失去对mTOR的抑制作用,mTOR的活化则进一步启动了导致平滑肌异常增生的信号通路途径。”徐凯峰说。当然,任何疾病的治疗除了等待临床的验证之外,还应根据患者临床情况来选择个体化治疗方案。“而雷帕霉素这一老药的新用却启发着我们对其他药物、相关机制的研发新思路。”