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陈竺、陈赛娟最新Cell文章讲述他们的故事

2017.2.14

　　在最新一期（2月9日）Cell杂志上，国内白血病研究著名科学家陈竺、陈赛娟两位院士以自己的科研经历为例，发表了题为“Poisoning the Devil”的文章，介绍了研发“以毒攻毒”砒霜治疗白血病的背后故事，并指出他们的科学生涯从中西方智慧的融汇整合中受益匪浅。这是本期Cell肿瘤学专刊系列文章之一。

　　故事从2016年陈竺院士荣获美国血液学会（American Society of Hematology，ASH）授予的欧尼斯特·博特勒奖（The Ernest Beutler Lecture and Prize）说起，这一奖项表彰在转化医学研究中有重大进展成就的科学家，获奖者由一位基础科学家和一位临床科学或转化医学家组成，2016年的欧尼斯特·博特勒奖颁发给陈竺教授及Hugues de Thé教授，理由是他们在急性早幼粒细胞白血病(APL)基础和临床研究中所取得的突出成就。

　　十多年前，ASH前任主席和血液学方面的研究先驱Beutler曾访问了陈竺夫妇所在的上海血液所，对他们的工作提出了鼓励和支持，这令他们回想起了20年前的ASH年会上，陈竺院士所做的关于砒霜（ arsenic，三氧化二砷）治疗癌症的研究报告。

　　历史上早在公元前263年，《黄帝内经》就记载了砒霜可用于治疗周期性发热症状，20世纪70年代，哈尔滨医科大学第一附属医院药剂师韩太云偶然了解到，民间一种含砒霜（ATO）、氯化亚汞和蟾酥的偏方对某些肿瘤有一定效果，然后韩太云用同样成分制药并命名为“癌灵”。而后张亭栋发现ATO对粒细胞性白血病患者有效，但当时由于作用机制不明，该药并没有推广。

　　APL，也称为M3亚型的急性骨髓性白血病（AML-M3），占所有AML病例的百分比为10%。APL曾是最致命的白血病之一，这是由于白细胞原始细胞中在前髓细胞阶段骨髓分化被阻断造成重负，引发出血性综合征。20世纪70年代，主流治疗方法是蒽环类药物和阿糖胞苷的组合策略，但是由于化学疗法常常会加重出血，造成了高早期死亡率。

　　此后上海血液研究所的王振义院士首创的用全反式维甲酸（ATRA）治疗性早幼粒细胞白血病取得了APL的临床巨大疗效，可使该病的完全缓解率超过90%，为患者带来了新的希望。此后在一次会议上，陈赛娟获知了早年哈尔滨医科大学的同仁们用三氧化二砷ATO)治疗APL患者的相关信息，就产生是否可以将 ATRA 和 ATO 联合用药的想法。通过多年的学习和实践，他们发现ATO可能通过靶向急性早幼粒细胞白血病的致癌驱动基因PML-RARα，引发急性早幼粒细胞白血病细胞发生分化和凋亡，为临床应用奠定了基础。并于2014年，ATRA/ATO联合治疗被NCCN（美国国立综合癌症网络）推荐为治疗APL的首选治疗方式。

　　回顾科研生涯，陈竺、陈赛娟院士夫妇感触到从中西方古老的智慧中获益良多，特别是中国古老的“以毒攻毒”思想教会了他们如何辩证的看待问题，同时现代西方的科研训练，先进的科学技术也帮助他们在分子层面深入地了解疾病进展的每一步，从而更有针对性地进行科研突破。陈竺、陈赛娟院士也表示在这条研究道路上他们还只是开了个头，这条道路还有很长的路要走。

　　陈竺陈赛娟院士近年来依然站在科研岗位上，去年其研究组发表Blood文章，报道了研究组12年以来，对急性早幼粒细胞白血病（APL）患者砷滞留，和慢性不良反应的随访结果。

　　陈赛娟院士研究组为阐明APL的发病原理和治疗机理迈出至关重要的第一步，他们提出“协同靶向治疗”，即用全反式维甲酸和三氧化二砷，前者是维生素A的衍生物，没有化疗的副作用，后者就是人们常说的“砒霜”。研究表明对维甲酸和/或化疗耐药的APL复发病人应用三氧化二砷的话，完全缓解率可达90%以上。之后研究组通过对85例APL初发病人联合用药随访7年的研究，表明5年无病生存率达到90%以上。研究组在大量动物实验、分子调控网络及随机临床对照研究的基础上，应用全反式维甲酸和三氧化二砷联合方案，通过全国多中心临床研究，协同靶向治疗535例初发APL患者，5年无病生存率达92.9%。该治疗方案的长期安全性亦得到充分证明。目前正在将APL协同靶向治疗的思路进一步拓展至其他类型白血病，使更多的患者受益。

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周锦帆