Nature子刊：研究发现罕见遗传病神经鞘瘤的易感基因
在12月22日的Nature Genetics杂志上发表的一项研究中，阿拉巴马大学伯明翰分校(UAB)的研究人员表明，一个称作LZTR1的基因突变，使人更容易患上一种称为神经鞘瘤的罕见疾病，这种疾病，会在神经通路附近形成多个称为神经鞘瘤的肿瘤。
多个神经鞘瘤的形成，是一个人患上神经鞘瘤这种遗传疾病的一个迹象，这种疾病是多发性神经纤维瘤的三大主要形式之一，另外两种形式分别是多发性神经纤维瘤1 和2。这种疾病之所以如此命名，是因为肿瘤起源于形成神经鞘的雪旺细胞，能够隔离神经通路，在许多患者中导致严重的慢性疼痛。
到目前为止，内科医生还不能将大多数患者确诊为神经鞘瘤，即使他们表现出相关症状，因为在过去的研究中，这种疾病相关的基因突变，只能解释大约50%的家族性病例和不到10%的散发病例。
在2007年进行的研究证实，SMARCB1中的可遗传突变，会诱发神经鞘瘤疾病。此外，在每个肿瘤研究中都发现，神经鞘瘤表现出染色体22长臂的缺失，和多发性神经纤维瘤类型2(NF2)基因的不同突变。
尽管有这么多已知的细节，当前的研究，仍然不能解释神经鞘瘤疾病的许多风险。一些研究团队已经提出，还存在其它神经鞘瘤疾病易感基因，但是却没有任何发现。
UAB医学基因组实验室，专业从事各种形式神经纤维瘤疾病的遗传学研究，他们选择集中研究一小部分不含SMARCB1突变的神经鞘瘤肿瘤样本，因此，这种实验设计揭示了LZTR1的作用。
本文通讯作者、UAB医学院医学基因组实验室主任、遗传学系临床遗传学部门的教授Ludwine Messiaen博士说：“我们一直都在努力，想尽快找出这些疾病背后的遗传机制，因为这样做对于理解神经鞘瘤肿瘤的发展，和发现新的药物治疗极为重要。这非常中肯，因为只有一部分神经鞘瘤能被手术切除，而没有神经学影响。目前，还没有被广泛接受的方法能够治疗这些患者中严重的慢性疼痛。”
这项研究，由Messiaen教授和波兰格丹斯克大学的Arkadiusz Piotrowski构思和协调，最终将染色体22q上的LZTR1基因，识别为一个全新的抑癌基因，这个基因能在无SMARCB1突变的患者中，诱发多个神经鞘瘤。结果出现在这些神经鞘瘤患者中，在他们的每个肿瘤中，也表现染色体22长臂缺失，和一个不同的体细胞NF2突变。
研究团队发现，在来自16个无关的神经鞘瘤患者的25份肿瘤样本中，显示染色体22长臂缺失和不同体细胞NF2突变的所有肿瘤，也存在LZTR1突变，这更加说明，是这些因素的组合引起了这种疾病。
通过对染色体22上高度进化的保守序列，进行大规模并行测序(例如，下一代测序)，研究人员发现了LZTR1突变。Messiaen说，LZTR1突变可能会在大部分的家族性和散发性神经鞘瘤患者中被发现，其易感性并不是由SMARCB1引起。的确，在6/6家族性和8/11散发性患者中发现了LZTR1突变。
两个致病基因LZTR1和SMARCB1，显示出与染色质重塑机制存在一个潜在的功能关联，染色质重塑机制在细胞分化和对环境刺激的适应中发挥至关重要的作用。此外，我们知道，LZTR1和SMARCB1与脱乙酰化酶4(HDAC4)相互作用，HDAC4是组蛋白脱乙酰化酶抑制剂(一类新的抗肿瘤药物)的一个靶标。目前的研究结果，将促进旨在为神经鞘瘤提供潜在疗法的进一步研究。
这项研究成果也将具有更广泛的影响，在最近的一项独立研究中也表明，LZTR1引起一部分多形性成胶质细胞瘤(脑瘤的最严重类型)患者的肿瘤发展。
本研究的共同作者、UAB多发性神经纤维瘤临床试验联盟的首席研究员、UAB遗传学系主席Bruce Korf博士称：“最近的独立研究表明，SMARCB1和LZTR1，与脱乙酰化酶4相互作用，组蛋白脱乙酰酶抑制剂是一种新兴的抗肿瘤药物。最近有报道称，这些药物中的一种，称为AR-42，能抑制神经鞘瘤和脑膜瘤细胞的生长。这为这种药物作为神经鞘瘤疾病潜在疗法的进一步检测，创造了前景。”
