脑起搏器“驯服”帕金森病
“世间有种疾病能让病人每天在人间与地狱之间来回，这种疾病叫做帕金森病。”一位饱受折磨的 56 岁患者这样形容帕金森病。帕金森病是一种多发于中老年人的神经系统变性疾病，症状表现为动作缓慢，手脚或身体的其他部分震颤，身体失去柔软性、变得僵硬等，导致生活不能自理，给众多患者和家庭带来巨大的身心痛苦和经济负担。同样影响人数巨大的神经系统疾病还有癫痫、疼痛、阿尔茨海默病等。
对于帕金森病，目前有 3 种治疗方法：药物、毁损手术、脑深部刺激（一般也被称为“脑起搏器”）。其中，脑深部刺激治疗安全、可逆，疗效确切，能有效缓解肢体震颤僵直，提高患者生活质量，是国际公认的最佳外科疗法。多年来，脑起搏器神经调控植入器械主要由美国的一家公司生产，昂贵的治疗费用让许多患者望而却步。如今，清华大学研制出中国第一个治疗帕金森病的脑起搏器，目前已通过临床试验并获得产品注册证，由北京品驰医疗设备有限公司进行产业化，产品价格大大降低，给更多的患者带来了希望。上文那位56 岁的患者后来成为了清华脑起搏器临床试验的受益者，植入脑起搏器并开机后，他曾经的手脚抖动、面部表情僵硬、无法正常行走等症状几乎全部消失，基本恢复了正常生活。
几十年来，在治疗神经系统疾病的过程中，传统的药物和损毁手术等方法接连遭遇瓶颈，而神经调控植入器械则展现出神经系统疾病治疗的巨大潜力。2012 年，原本被寄予厚望的用于抗击阿尔茨海默病的两个单克隆抗体药物 Bapineuzumab 和 Solanezumab 临床试验遭遇失败。《自然》杂志在回顾2012 年科技大事件时，将这一事件列入。研究人员认为，应该寻找可替代解决方案来进行阿尔茨海默病的治疗，而脑深部刺激是一种可行的选择。加拿大多伦多大学、美国约翰霍普金斯大学进行的一项有 6 名患者参加的小规模临床试验表明，脑深部刺激能够减缓大脑衰退，延缓阿尔茨海默病的进程，现在正在进行约有 40 名患者参加的较大规模临床试验。不止阿尔茨海默病和帕金森病，包括顽固性高血压、抑郁、糖尿病坏疽和中风等在内的多种神经疾病都成为神经调控技术临床研究的对象，部分临床试验显示神经调控具有良好效果。
在中国，已故的中国工程院院士、中国神经外科的开拓者和创始人之一王忠诚教授在 2000 年提出，希望清华大学研制国产脑起搏器，指引研究团队开启了研制脑起搏器的大门，并在脑起搏器的研发过程中不断给予研究团队支持和帮助。现在，已通过临床试验并获得产品注册证的清华脑起搏器可靠、安全、稳定，主要用于治疗帕金森病。其技术原理是：在患者大脑功能部位（一般是丘脑底核）植入刺激电极，由埋植于皮下的延长导线将电极和埋植在胸前的脉冲发生器相连，脉冲发生器发出电刺激脉冲，作用于患者大脑深部的功能区域，从而达到治疗效果。
脑起搏器的技术原理：在患者大脑功能部位植入刺激电极，在埋植患者胸前脉冲发生器（左上图），由埋植于皮下的延长导线连接脉冲发生器（右上图）和电极（上图）。脉冲发生器发出电刺激脉冲，作用于患者大脑深部的功能区域，从而达到治疗效果。
作为一种有源植入类高端医疗器械，脑起搏器具有很高的技术和工程开发难度。脑起搏器要植入人体，因此需要考虑生物相容性、植入电极在电磁场下的响应特征、不同结构在植入环境下的密封特性，以及可靠性测试与评价等一系列设计、制造、测试问题。我们的研究团队由电子、信息、软件、材料、制造等领域的科研人员组成，创造性地将航天领域的各种高新技术、高可靠性方法应用在脑起搏器研制中。通过微小卫星、载人航天等领域的技术积累，研究团队在集成设计制造、可靠性、功耗控制、研发规范等领域实现了创新和突破，从每个微小的器件筛选到整个脑起搏器的制造过程都有严格的质保体系，保证了脑起搏器的高品质、高质量。同时，在脑起搏器研制中产生的技术成果，如神经肌肉电刺激方法，又可以服务航天，为航天员对抗空间失重环境下的肌肉萎缩服务。
安装在患者体内的脑起搏器要依靠内置电池来工作，3到5年时间电池电量就会耗尽，患者需再次手术更换部件，这给患者带来的生理痛苦和经济负担不言而喻。为此，清华脑起搏器研发团队在原有的研发基础上，开展了第二代清华脑起搏器——可充电脑起搏器的研发工作，以使得脑起搏器能够连续使用10年以上，大大降低患者的年均治疗负担。
G102R 型双通道可充电脑起搏器：通过定期体外充电，脑起搏器能持续使用 10 年以上。
充电脑起搏器最大的难点在于充电温度需要进行精确地控制。在无线充电过程中，体内外发射接收装置对中和距离不确定会导致脑起搏器发热，如果因此导致温度升高太多，就会烫伤患者，国外同类产品就曾因此发生过召回事件。为此，研究团队发明了基于体外温度测量保护可充电技术和双闭环控制技术，使温度控制精度达到 0.1 摄氏度，无线充电温度控制性能优于国外同类产品。
在研究脑起搏器的过程中，研究团队还在若干前瞻性脑起搏器基础研究方面取得了有重大价值的研究成果。研究团队发现，国际上现有的脑起搏器尚不能和高场强核磁扫描良好地相容，为此发明了基于碳纳米材料薄膜等包裹的新电极结构，使电极伪影减少 95%，电极发热量减少 90%。这一性能提升意味着，未来清华脑起搏器能够在核磁设备下工作，且不会对患者的核磁检查造成影响。
另外，脑起搏器植入人体后，需工作数年乃至十年以上，这就会产生另外一些问题。一方面，随着人们对脑科学认识的逐步深入，研究发现，这样长的时间可能会产生新的电刺激模式，为此研究团队提出了“软件起搏器”的概念，发明了植入后通过无线通信更新脑起搏器软件系统的方法。另一方面，脑起搏器植入人体后，随着患者病情的进展或变化，需要定期去医院程控调整刺激参数，不仅患者家庭负担沉重，而且很难及时得到最佳的治疗。为此研究团队研发了闭环刺激控制方法，在脑起搏器电极进行刺激治疗的同时，采集脑深部核团的电生理信号，由脑起搏器进行计算，评估患者疾病状态并自动调整刺激参数，实现“按需起搏”的自适应治疗。
通过这些关键的技术突破，清华大学建立了脑起搏器制造工艺流程和神经调控技术自主知识产权体系，已经累计申请美国ZL两项，中国ZL 48 项（包括发明ZL 35 项），其中已有 18 项发明ZL、5 项实用新型ZL和 5 项外观ZL获得授权，并有软件著作权2项；还形成了由单通道脑起搏器、双通道脑起搏器和双通道可充电脑起搏器及相关体外产品组成的脑起搏器产品系列。
生产脑起搏器的洁净车间：从每个微小的器件筛选到整个起搏器的制造过程都有严格的质保体系，保证了清华脑起搏器的高品质、高质量。
2009 年 12 月，第一位植入清华脑起搏器的患者摆脱了多年的手、脚震颤，没有任何表情的“面具脸”露出了笑容。截至 2014 年 3 月，利用清华脑起搏器进行的植入手术（连同临床试验在内）已近 600 例次，术后随访最长达到 52 个月。这表明清华大学研制的脑起搏器疗效可靠、性能稳定，大大降低了患者的治疗成本。清华脑起搏器的研制成功使中国成为继美国之后，全球第二个能够生产制造脑起搏器并将其应用于临床的国家，将惠及众多患者，推动该医疗领域的进步和发展。这也意味着中国将成为第二个能够建立神经调控产业的国家。
脑起搏器的研制成功推动了清华大学对“神经调控技术国家工程实验室”的建设，也让研究团队看到了未来工作的新契机。在未来 3 年内，神经调控技术国家工程实验室将获得双通道可充电脑起搏器、双通道脑起搏器、单通道加强型脑起搏器、迷走神经刺激器等神经调控产品的注册证，进行神经调控器械的设计、样机研制、可靠性保障、临床试验和规模化生产技术的研发和储备，进一步发展中国的神经调控产业，为上千万功能性神经疾病和精神疾病患者造福。清华大学还将联合国内外神经调控领域的优势高校、医院和研究院所，在光遗传、碳纳米技术应用、脑认知等若干领域开展应用基础研究，力争在神经调控应用基础领域有更多的原创性研究成果，引领科研和产业的发展方向。
脑起搏器作为目前唯一直接作用于神经中枢的人工装置，不仅是治疗帕金森病的有效手段，也为大脑和神经科学提供了一个良好的研究工具。从更广阔的层面来看，清华大学研制的脑起搏器将为进一步了解大脑的运行机制，实现感官、意识、语言、行为等脑功能的调控，甚至“植入知识”“大脑读写”“知识拷贝”“精神不朽”提供无限的想象和探索空间。
备注：本文作者李路明，发表于《科技纵览》2014年5月刊。李路明教授是神经调控技术国家工程实验室主任、清华大学航天航空学院航空宇航工程系主任、国家杰出青年科学基金获得者、教育部长江学者特聘教授。
