NEJM：严重血友病的基因疗法
最近，圣裘德儿童研究医院、伦敦大学学院（UCL）和皇家自由医院开发的一种基因疗法，通过提供一种安全可靠的凝血蛋白Factor IX，改变了严重血友病B患者的生活，可让一些患者选择一种更积极的生活方式。相关研究发表在2014年11月20日的《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）。
在这项研究中，参与者接受了三分之一剂量的基因疗法，用一种改良的腺相关病毒（AAV）8作为载体，传递制造Factor IX的遗传物质。载体单次注射到每名参与者的胳膊外周静脉中。
患有严重血友病B的所有10名男性，在接受基因治疗之后，Factor IX水平都升高，并在超过4年的时间内保持稳定。总的来说，自发性出血发作下降了90%。在调查型疗法治疗后的前12个月， Factor IX替代治疗的使用减少了大约92%。
在接受最高剂量治疗的6名受试者中，凝血蛋白的水平从正常水平（不到1%），增加到了5%或更多。这一增加使他们的疾病从严重转变为轻度，使受试者能够参加体育运动，如足球，而无需Factor IX替代治疗，也不会增加出血风险。
在接受最高剂量的6名患者中，有4名患者的肝酶上升，可能是由于对载体的一种免疫应答。这些人没有症状或者保持健康，在短暂的类固醇治疗之后，他们的肝酶恢复到正常范围。
血友病B是由Factor IX基因的一个突变引起的，可导致危险的低水平的重要凝血蛋白。这种疾病影响大约3万个人当中的一个，大多数是男性。这种疾病的特点是Factor IX水平低于正常的1%，对于这些患者来说，擦伤和碰撞都会引起医疗紧急情况。自发性出血的痛苦发作，可以导致早年严重的关节损伤，增加大脑可能致命性出血的风险。
本文资深作者、圣裘德儿童研究医院外科系的Andrew Davidoff博士说：“这项研究首次提供证据表明，这种基因疗法具有长期的安全性和疗效。目前为止，这些结果通过戏剧性地降低出血风险，对研究参与者的生活产生了很大影响。”
本文第一作者兼通讯作者Amit Nathwani补充说：“我们所报道的数据，标志着血友病B治疗的一个模式转变，并为治疗这种主要的出血性疾病奠定了基础。这些结果，也为开发这种基因转移方法，用于治疗其他疾病（从其他先天凝血缺陷如血友病A，到新陈代谢先天性缺陷，如苯丙酮尿症），提供了一个坚实的平台。”
在接受基因治疗之前，70%的患者至少每周一次接受Factor IX替代治疗，以防止出血发作。其他人根据需要使用替代疗法来停止出血。
自从参与这个试验以后，7名患者当中有4人结束了常规的Factor IX注射。尽管增加了体力活动，但却没有人发生自发性出血。Nathwani说：“一些患者在4年多的时间内都不需要凝血因子，这已经改变了他们的生活。”研究人员估计，这些研究参与者所接受Factor IX替代疗法的整体支出超过了250万美元。
Factor IX通常是由肝细胞产生的。AAV8被选作载体，是因为该病毒可感染肝细胞，但是不会引起人类疾病或融入人类DNA。这项研究仅限于以前没有感染AAV8的患者，以消除免疫抑制药物的需要，以使载体免于可能的免疫系统攻击。
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这种载体是由St. Jude-UCL合作开发。目前，已有12个人加入了正在进行的Phase I/II安全性和有效性试验。一半是在UCL进行，一半是在圣裘德儿童医院进行。关于将试验扩大至包括更年轻的血友病患者，正在讨论之中。同时，这项工作将不断提高和扩大使用载体，来治疗另一种更常见的出血性疾病——血友病A。
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