上海生科院揭示间充质干细胞促进肿瘤转移的新机制
7月4日，国际期刊《癌基因》（Oncogene）在线发表了中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所时玉舫研究组题为TNFα-activated Mesenchymal Stromal Cells Promote Breast Cancer Metastasis through Recruiting CXCR2+ Neutrophils 的研究成果，阐述了肿瘤坏死因子TNFα激活的间充质干细胞（mesenchymal stem/stromal cells，MSCs）通过招募中性粒细胞促进肿瘤转移的新机制。
MSCs是一种广泛存在于机体大部分组织中的成体干细胞。除了具有自我更新和分化能力外，MSCs还具有强大的免疫调节能力。在肿瘤发生时，MSCs可以从骨髓等组织器官迁移至肿瘤微环境中，调控肿瘤发生、发展。时玉舫课题组的前期研究发现肿瘤中的MSCs通过分泌大量趋化因子如CCL2、CCL7、CCL12等，招募单核细胞、巨噬细胞到达肿瘤部位，促进肿瘤生长。此外，肿瘤部位大量存在的TNFα可以激活MSCs，使其具有与肿瘤MSCs相似的调节单核细胞和巨噬细胞的能力以及促肿瘤生长的特性。然而，MSCs调控肿瘤转移的机制尚未阐明。
近期，博士研究生于鹏飞等在研究员王莹和时玉舫的共同指导下发现，TNFα激活的MSCs具有促进乳腺癌转移的能力。MSCs在TNFα激活后会上调多种趋化因子的表达，包括CCL5、CCR2配体以及CXCR2配体。利用CCL5基因敲除小鼠来源的MSCs或CCR2抑制剂均并不能阻断TNFα激活MSCs的促肿瘤转移能力。然而，阻断CXCR2却可以显著抑制TNFα激活MSCs的促肿瘤转移能力。趋化因子受体——CXCR2主要表达在中性粒细胞上，TNFα激活的MSCs借以分泌的高水平CXCR2配体（CXCL1，CXCL2和CXCL5）招募中性粒细胞至肿瘤部位。此外，特异性去除中性粒细胞可以抑制激活MSCs的促转移能力。研究发现，CXCR2+中性粒细胞可以与肿瘤细胞相互作用，促进促肿瘤转移相关基因在肿瘤细胞上的表达。更重要的是，在乳腺癌病人的组织样本分析中发现相似的基因变化模式。这一研究不仅揭示了炎症因子调控MSCs促进肿瘤转移的新机制，也为靶向调控MSCs介导中性粒细胞的趋化能力在癌症治疗中的应用提供了新的思路。
该工作得到了科技部、国家自然科学基金委、中科院和上海市科委的相关资助。
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项目成果
