Cell里程碑成果:tRNA居然还有另外的作用

2016-10-17 11:36 来源: 生物通/张迪
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  来自芝加哥大学的一组研究人员最新研究证实,一种称为 ALKBH1 酶可以从tRNA中带走分子修饰,导致细胞蛋白翻译受到明显的影响。这为细胞调控基因表达提出了新观点,同时也指出tRNA能对细胞产生除了蛋白翻译以外的更多影响。

  这一研究成果公布在10月13日的Cell杂志上,领导这一研究的是芝加哥大学生物化学和分子生物学教授潘滔(Tao Pan)博士,早年毕业于德国萨尔布吕肯大学的潘教授从事RNA研究多年,开发出了一种新方法实现高效定量高通量tRNA测序,这种叫做DM-tRNA-seq的技术适用于在所有生物体中开展tRNA研究。

Tao Pan

  “这种逆转,或者去除修饰的能力给动力学带来了可能性,”潘教授说,“我打个比喻,核糖体是计算机的硬件,mRNA 是使用者,会输入信息指令,而tRNA就是将其进行翻译的软件。现在我们知道了软件本身也会进行调整,或者称为修改,动态更改”。

  人体内有上万亿个细胞,它们共同作用,完成了日常生活需要的各种功能。但细胞是如何“知晓”它们在机体内扮演的角色的呢,比如说肝脏细胞为何会与白细胞有差别?为何细胞能根据它们邻居的信号而改变自己的行为?早期单个细胞又是如何发育从复杂人体的呢?

  这么多年来,这些基本的问题困扰着科学家们,目前他们能够回答的只是细胞中的DNA区域能通过特殊的过程制作特殊的蛋白,这也就是被称为中心法则的规律。中心法则认为tRNA主要起转运氨基酸的作用,它能够携带氨基酸进入核糖体,在mRNA指导下合成蛋白质,也就是说以mRNA为模板,将其中具有密码意义的核苷酸顺序翻译成蛋白质中的氨基酸顺序。

  上个世纪80年代,科学家也逐渐发现DNA序列中添加或者删去几个小分子会影响基因表达,近期同样来自芝加哥大学的何川教授证明了mRNA中也会出现这种相似的作用。

何川

  而最新研究则指出ALKBH1 酶能去除tRNA上的修饰小分子,而且这种改变会显著影响蛋白翻译。

  此前科学家们已经知道tRNAs会携带一些小分子,如甲基基团,但这项重大的研究突破(这些修饰可以被去除)指出tRNA在蛋白翻译过程中能扮演调控的作用!ALKBH1 可以去除许多tRNAs上的特殊甲基化基团,而这些tRNA并不会被细胞降解处理掉。

  这其中有一个尤为重要的tRNA:tRNAiMet,这是携带甲硫氨酸的一个tRNA分子,也是起始tRNA。研究人员在一个人体细胞系中观察到异常的ALKBH1高水平,这引发了细胞中整体蛋白数量降低。这些细胞不仅是降低了蛋白合成率,而且在正常或者低水平ALKBH1细胞中,细胞也会减少分裂,这表明这种酶对于细胞健康也至关重要。

  研究人员还发现在正常细胞中,ALKBH1的活性会随着环境发生变化,能量来源减少的细胞会增加ALKBH1的活性,来节省资源。

  这里需要指出的是,其他研究组曾发现缺失ALKBH1的转基因小鼠会出现严重的神经缺陷等发育缺陷,这结合上最新这项研究就有了新的意义,何川教授指出了两种可能性,其一是在发育过程中,细胞先设定了其身份,并随着蛋白的生成进行精确的调控,因此细胞缺少一个与缺陷有关的基因表达调控机制,尤其是对于类似神经元的专业细胞;第二个可能性,也就是tRNA翻译以外的第二进程,这也许对于潘教授和何教授来说更为有趣。

  “科学家们开始意识到了tRNA 的非翻译作用,这种甲基化对于tRNA的稳定性具有重要意义。同时 ALKBH1 去甲基化也有可能促进非翻译作用,我们下一步希望能探讨这方面内容,”何教授说。

  无论如何,潘教授和何教授都相信,他们在 ALKBH1 方面的工作将开辟一个全新的领域,未来也许会有更多的去修饰tRNA酶被发现。这一具有里程碑意义的发现将照亮科学家们对基因表达调控的理解,引发新一轮的探索。