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识别健康人体内敲除基因有助开发生物医学新疗法
Daniel MacArthur对人体功能不需要的基因的寻找起源于两个生病的男孩。2000年，作为一名大学生，他开始在Kathryn North的实验室工作，North是一位研究罕见病例的遗传学家，她在澳大利亚悉尼大学的团队最近发布了两兄弟肌营养不良症早发性形成的可能原因。他们怀疑其原因是ACTN3的一对错误复制基因。ACTN3基因可编码形成快肌纤维肌肉中的一种蛋白质，该蛋白质能产生短脉冲能量。 不过，当该团队对两兄弟的父母进行测试时发现，他们也缺少ACTN3的功能复制基因，其肌肉中没有任何该蛋白质存在的迹象。但他们健康状况良好。
North团队最终找到了引起两兄弟疾病的另一个突变基因，同时他们意识到自己记录下了重要的信息。“这是非常令人兴奋的。这是人们首次可以在某种被认为是重要的基因缺失的情况下正常生活。”MacArthur说道。
其实这并不罕见。North的团队发现，全球约16%的人都有两个无效的复制基因，而且没有明显的疾病。MacArthur在读研究生时继续在North的实验室工作，他和同事还发现在澳大利亚优秀的短跑和跳远运动员中，基因的功能复制更为普遍。
自然敲除
研究人员经常关闭或者敲除小鼠中的某个特定基因以研究其功能，但这些结果并不总能适用于人类。在道德上，敲除人类基因是禁忌。不过患病两兄弟的父母则提供了另一种方式，即寻找人体中自然缺少的基因，并寻找这些人与拥有完整基因的人的生理差异。MacArthur对该课题的前景十分着迷，他目前在美国麻省总医院（MGH）和博大研究所工作。
这种自然实验可以带来生物医学成果。研究人员常常通过确定引起疾病的基因寻找新的药物靶点。健康自然的基因敲除提供了一种不同的方式：寻找那种其缺失可为健康带来好处的基因，然后试图通过锁定基因编码的蛋白质模拟该效果。最近，制药公司开始开发一种新的降胆固醇类药物，灵感来自于一名缺失胆固醇调节基因的女性。
在两年前的一项调查中，MacArthur和同事发现，每个健康人平均缺失20个基因。现在，他和其他研究团队希望同样通过调查数千人的基因缺失开展“人类基因敲除项目”。
他和其他人认为，这样的努力是人们充分了解许多基因的唯一方法。不过确定缺失的基因只是挑战的开始。然后，研究人员将会把一个可有可无的基因与人类基因敲除表型（健康指数和其他性状）相联系。“获得好的表型会使基因测序显得便宜和容易。”达拉斯市得克萨斯大学（UT）西南医学中心心血管疾病研究人员Helen Hobbs说。
惊人数字
这是Hobbs的经验之谈。约10年前，她和同事Jonathan Cohen想知道，阻碍或破坏PCSK9基因的突变是否能解释达拉斯心脏研究中的人通常有较低水平的有害胆固醇。最近的研究已经表明，该基因的产物（一种酶）能调节低密度脂蛋白（LDL）胆固醇在血液中的水平，该胆固醇会提高患心脏病的风险。
Hobbs和Cohen的猜想被证明是正确的。他们甚至发现了一名缺失PCSK9基因的34岁女性，她有着非常低的LDL脂蛋白水平，但仍非常健康。基于这项发现，药物公司意识到锁定PCSK9的酶可以降低胆固醇水平。
人类基因敲除是“一种快捷方式，这样可以抑制基因的蛋白质”，博大研究所人类遗传学家David Altshuler称。不过直到现在，还是没有人知道有多少像PCSK9这样的基因存在。这就是MacArthur作最初调查的原因。MacArthur到英国桑格研究所读博士后之后，他和研究团队扫描了一项人类基因变异研究中的部分参与者（185人）的基因组。他们从中寻找DNA错误，即丧失能力的基因。
勤奋的努力获得了回报，该研究揭示平均每人带有100个丧失能力的基因，其中20个的双亲基因副本都不存在，呈“完全敲除”状态。两年前，研究团队将结果发表于《科学》杂志。“我们很多人都对这个庞大的数字感到震惊。”伦敦大学玛丽女王学院人类遗传学家David van Heel称。
很多丢失的基因与人类的嗅觉有关，它们也许曾经对于帮助人类祖先寻找食物非常重要，但不大可能影响现代人的体质。其他一些缺失基因属于相关基因的近亲，功能相似，表明人体不需要这些基因的原因是细胞有备份。
不过，少数基因的缺失也许可以预防疾病。其他科学家对其十分关注。美国国立卫生研究院（NIH）负责人Francis Collins在一次会议上表示，MacArthur的研究显示了“识别其他许多类似于PCSK9s的基因的一种系统性、综合性的方法”。
扩大搜索
现在，MacArthur和其他寻找基因敲除的研究人员计划扩大搜索范围。他们将对大量健康人的DNA进行测序，观察哪些人缺少一些有潜在功能的基因，并研究他们的健康状况是否有问题。这种方法“会让研究人员发现本不知道的东西”。对这一课题感兴趣的NIH人类遗传学家Leslie Biesecker说。
研究历史上被隔离的人群也许是一种更快的方法，例如芬兰人。4000年前，少数人迁徙到芬兰，由于这里最初的基因池很小，一些令基因失去功能的突变的发生“频率较高”，博大研究所和赫尔辛基大学的Aarno Palotie说。在他和MGH及博大研究所的Mark Dly负责的一项研究中，他们搜索了3000名芬兰人的基因或外显子的蛋白质编码部分，发现这些人的敲除基因是欧洲北部对照组的2倍。
去年秋天，该团队在美国人类遗传学协会年度会议上发表的一份回顾性分析中指出，227名完全缺失LPA基因（可编码形成心血管疾病所需的脂蛋白）的芬兰人患心脏病和中风的风险明显较低。“这证明了一个概念——你可以使用隔离种群发现具有保护性的功能缺失的基因变异。”Palotie说。
“令人兴奋的是我们可以找到更多。”芬兰庞大的医疗和死亡记录电子系统为研究人员的搜索提供了帮助。
文化传统也可能协助搜索敲除基因。在一些文化中，近亲是允许结婚的。耶鲁大学人类遗传学家Richard Lifton表示，这就增加了一个孩子继承两份完全相同的非功能性遗传变异的几率。
为了利用这一优势，van Heel和同事Richard Trembath与MacArthur等人一起计划对居住在伦敦东部的巴基斯坦和孟加拉后裔中的2.5万名成年人的外显子进行测序。在测序1103名健康的巴基斯坦裔人的基因组的试点研究中，他们已经发现了约200个与其他实验结果不同的潜在敲除基因。
从今年夏天开始，沙特阿拉伯的一个团队将从在公园和商场等公共场所招募的志愿者中收集血液样本和临床基本数据，其目标是招募1万个父母是表亲的人，并在明年测序其外显子。这是沙特阿拉伯最近宣布的10万基因组计划的一个分支项目。
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