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PNAS阐述线粒体疾病新理论

2014.10.24

  最近,由一位先驱科学家开展的新研究,详细阐述了线粒体功能的微小变化,如何能导致一系列常见的代谢性和退行性疾病。线粒体是我们细胞内产生能量的微小结构,含有自己的DNA。相关研究结果发表在最近的《PNAS》杂志。

  这项新研究表明,每个细胞中几千个线粒体DNA内的突变体和正常线粒体DNA比率如果发生微小变化,会导致核DNA内许多基因的表达发生突然的变化。

  本研究负责人、费城儿童医院线粒体和表观医学中心主任Douglas C. Wallace博士指出:“这些研究表明,相同线粒体DNA突变的细胞比例如果发生微小变化,可导致各种不同的临床表现,这些研究向传统模型——一个单个突变导致一种单一的疾病——发出了挑战。该研究对理解代谢性和神经退行性疾病,如糖尿病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿舞蹈病以及人类衰老,提供了关键的见解。”

  Wallace说:“线粒体DNA突变水平的小幅增加引起的核基因表达的离散变化,类似于给冰加热所造成的相变。当加热时,冰突然变成水,随着更多的热,水突然变成蒸汽。”这里,一个量变(线粒体DNA突变比例的增加)可导致一个质变(核基因表达的同等变化,连同临床症状的离散变化)。

  线粒体,以数百或数千个拷贝,存在于每个细胞核外面,线粒体有它们自己的DNA,不同于细胞核内众所周知的DNA。虽然线粒体DNA(mtDNA)比核DNA具有更少的基因,但是mtDNA可与核DNA交换信号,并参与生命必不可少的复杂生化反应网络。

  Wallace当前的研究停留在,调查40多年来的线粒体奥秘。在1988年,他首次证明,线粒体DNA突变可引起人类疾病。他继续进行了大量研究,调查mtDNA突变通过破坏身体能量生产从而引发罕见和常见疾病的作用机制。

  在目前的研究中,Wallace的研究小组调查了线粒体DNA一个特殊碱基中稳步增长的致病突变水平所产生的影响。

  研究人员已经知道,如果人线粒体DNA的10%到30%含有这个突变,那么这个人可能会患糖尿病,有时候是自闭症。具有50%到90% mtDNA突变水平的人,会患上其他多系统疾病,特别是MELAS综合征,这种严重疾病包括大脑和肌肉损伤。超过90%的水平,患者死于婴儿期。

  当前的研究是在体外培养的人类细胞中进行,Wallace及其同事们分析了具有不同水平的这种致病mtDNA突变的细胞,以确定它对细胞基因表达的影响。研究人员测量了细胞结构和功能、核基因表达和不同蛋白质生产的变化。

  Wallace说:“线粒体突变会损坏它们产生能量的能力,线粒体会向细胞核发出遇险信号。但是,细胞核仅以数量有限的方式做出反应。”这些反应可能体现在,对患者离散的、深刻的影响。

  研究结果可以延伸至一般情况

  Wallace认为,这项研究的医学意义,可以延伸到相对罕见疾病(通常被分类为线粒体疾病)的范围以外。基因表达谱—— mtDNA突变触发大脑疾病的基因活动模式,类似于阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病中发现的结果。Wallace说:“这项研究结果提供了有力证据证明了一个概念,即,常见的代谢性疾病,如糖尿病和肥胖、心脏和肌肉疾病以及神经退行性疾病,根源都在于故障线粒体的能量不足。因此,这一概念,将以前被认为彼此完全分离的一组疾病集合在一起。”

  值得注意的是,Wallace补充说,这项研究还与衰老有关。因为线粒体突变会随着年龄的增长而积累,线粒体能量生产下降,会对心脏、大脑和维持健康和生命的相关生物系统,产生有害影响。

  Wallace称,该研究下一步包括,调查不同的疾病与当前细胞研究中发现的各种急剧相变,有何关系。当前研究中发现的一些细胞变化、信号模式和蛋白质活性水平,可能成为疾病研究和药物开发的有用生物标志物。他补充说:“例如,对可能逆转线粒体DNA突变细胞基因表达谱变化的潜在药物进行临床前筛选,可能揭示出新的治疗方法。”

  Wallace目前的研究巩固了他职业生涯中所提出的论点,即线粒体在所有常见人类疾病中发挥一个主要的、但很大程度上未被发现的作用。他一直认为,传统的生物医学方法集中于解剖学和个别器官,并不能提供系统生物学、生物能学集中方法产生的见解。

  Wallace的模式转变假设,在生物医学中仍有争议。他说,这项最新研究意味着,常见疾病的复杂性,根源在于mtDNA突变中持续的线性变化和核基因表达中不连续的突然相变之间,断开了联系。如果他关于线粒体作用的整体言论争取到了更广泛的接受,目前的研究结果可能会对我们了解和治疗疾病,提供有用的通用工具。

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