上海生科院等揭示RNA编辑表观遗传位点的系统进化规律
7月28日，PLOS Genetics 杂志发表了中国科学院上海生命科学研究院植物生理生态研究所李轩研究组题为The landscape of A-to-I RNA editome is shaped by both positive and purifying selection 的研究论文。该工作通过对多生物物种RNA编辑事件的系统发现和分析，首次揭示了RNA编辑表观遗传位点的系统进化规律，及其主要在动物神经功能和神经发育上的作用。
RNA编辑是转录后RNA分子发生碱基插入、删除或替换，从而导致基因编码序列改变的机制。目前研究最多的是A-to-I RNA编辑，即广泛存在于后生动物中RNA上腺嘌呤(A)脱氨基变为次黄嘌呤(I)的碱基变换。A-to-I编辑是由一类作用于RNA分子的腺苷脱氨酶（ADAR）催化，主要发生在RNA双链结构区域。而次黄嘌呤在翻译的过程中会被识别成为鸟嘌呤(G)，带来mRNA 编码改变，增加遗传多样性。针对A-to-I RNA编辑的表观遗传作用，存在一系列关键问题亟待回答。首先，A-to-I RNA编辑是如何、并在多大程度上影响转录组编码基因的多样性？其次，RNA编辑事件本身在进化中如何被约束和选择？RNA编辑的表观遗传作用是否导致相关基因的进化动力学改变？最后，RNA编辑的表观遗传作用带给宿主的适应性是通过哪些功能怎样实现的？进化中被选择的有益RNA编辑事件，有怎样的功能偏好性？
针对这些问题，李轩研究组博士生周红霞、博士后余曜等人，与中国科学院上海巴斯德研究所研究员郝沛、美国密之根大学教授王红兵合作，利用果蝇7个物种构建了一个由进化上相近的物种（进化距离～4500万年）组成的模型系统，并开展特定时间跨度内A-I RNA 编辑事件的发现和进化追踪。通过收集多维转录组大数据、系统筛选和鉴定，该研究共发现了9281个A-to-I RNA编辑事件，其中5150(55.5%)分布于2734个基因的编码区(CDS)。进化遗传分析发现这2734个基因属于1526个同源基因家族，约占7个果蝇物种总基因家族的5%。根据CDS区内编辑位点的保守性，这5150编辑事件被分成3种不同的类型：第一类位点发生在单基因家族基因上；第二类发生在多基因家族基因上，但位点不保守；第三类发生在多基因家族基因上，且位点保守。对这三类位点及其基因进行选择分析发现，第一和第二类位点均受到纯化选择（负选择）影响，而只有第三类位点受到正选择压力。重要的是，发现第三类位点高度富集于神经系统的元件和功能中。通过对这三类编辑位点进行不同组织、不同发育时期以及动物变态发育过程中的分布及变化分析，第一次发现了A-to-I RNA编辑在动物发育、交配（mating）等生理过程中动态变化的证据，进一步支持了三类不同编辑位点的重要功能。这些结果都指向神经系统功能，说明了RNA编辑表观遗传作用的适应性主要通过神经系统功能实现。神经系统功能是检验有益RNA编辑位点的主要标准。以上发现，揭示了由RNA编辑表观遗传机制引入的编码可塑性，而产生一类新的二分变异。在二倍体有性生殖系统中，它是维持基因表达杂合性的一个重要机制，对克服等位杂合子分离有不可替代的优势。
该工作得到了国家重点基础研究（“973”计划）和自然科学基金委项目的支持。
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项目成果
