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于军：从基因组生物学到精准医学

2013.7.24

　　今年是“人类基因组计划”宣布完成10周年。选择2003年结束这个计划是为了纪念美国沃森和英国克里克两位生物学家发现DNA双螺旋结构50周年，而沃森博士正是这个宏大计划早期的实际推动者之一。

　　科学界往往以重要人物和他们的重要科学发现及技术发明为里程碑。基因组学应属于分子生物学范畴，其学科的真正起点，应该是1953年DNA双螺旋结构的发现和上世纪70年代初期DNA序列解读技术的发明。因此，也可以说“人类基因组计划”是50年来生命科学与技术发展的结晶。

　　一次性解读全部人类基因的DNA序列正是在分子生物学如火如荼的上世纪80年代初提出的。1983年和1984年美国NIH(国立卫生研究院)和DOE(能源部)分别组织了相关领域的科学家进行了启动大规模测序计划可能性的研讨，这就是“人类基因组计划”的酝酿阶段。1987年“人类基因组计划”的智库发表了《测定和绘制人类基因组图谱》的报告，“计划”进入真正的实施阶段。五年后，第一代荧光自动测序仪问世，“计划”则进入真正的数据获取阶段，并最终耗时15年完成。

　　路线图

　　“人类基因组计划”是一个预计斥资30亿美元的大科学项目，在30年后的今天来看也是个不小的数字，可以与1939年美国斥资20亿美元制造原子弹的“曼哈顿计划”媲美。据最新估计，“人类基因组计划”所创造的经济效益已经达到一万亿美元。更重要的是，它的未来价值体现还在不断继续。

　　早在“人类基因组计划”完成之前，时任NIH基因组研究所所长考林斯就提出了“基因组结构到基因组生物学，再到疾病生物学和医学科学”的路线图，意在将这一计划所产生的成果转移到经济和社会效益上。

　　2011年美国基因组学与生物医学界的智库又发表了《迈向精准医学：建立生物医学与疾病新分类学的知识网络》，宣示运用生物医学和临床医学研究的交汇，来编织新的知识网络。

　　华盛顿大学退休教授欧森博士是既参加起草了1987年“人类基因组计划”宣言性报告，也参加了精准医学报告的撰写。他对精准医学的解释是：“个性化”其实就是医学实践的正常形式，而分子水平信息的使用会使医学更精准，因而是恰如其分的目的性描述。

　　学医出身的博士后，时任NIH基因组研究所所长的格润，正在实践着他30年来的一贯思想：大科学项目一定要有始有终、以直接造福社会为目的。只有这样，主流科学家、政府、社会才能支持这样耗时十数年、耗资几十亿、集科学思想与技术集成为一体的大科学项目。

　　精准医学相关的大项目已经规划好。《报告》直接建议“百万美国人基因组计划”、“糖尿病代谢组计划”等。就百万人基因组测序而言，其单纯DNA 测序价格就在10亿美元以上。鉴于英国医学临床资源不仅规范而且丰富，首相卡梅伦去年斥资一亿英镑启动了“十万人基因组测序计划”。

　　新境界

　　基于基因结构和序列变化的基因组学研究无疑已经转入到生物学和医学核心命题的研究。基因组学技术和规模化的特征将会延续并发扬，大数据、复杂信息、新概念和知识等等，都在不断地催生新的思维境界和新的思考。从“DNA到RNA再到蛋白质”和各类“组学”研究，最终将是一种整合性、更高层次的消化和理解。20多年前美国科学家胡德提出的“多系统生物学”开辟了新的思维和方法，但是他并没有将其研究内容具体化。

　　从基因组学(以DNA序列为研究主体)到基因组生物学(以生物学命题为研究主体)，再到基于谱系的基因组生物学(以生物谱系，如哺乳动物为研究主体)，是基因组学的“凤凰涅槃”，也符合生物学的发展规律。

　　基因组生物学目前至少有五个层面的思考。第一是“信息流”，延续“中心法则”的思维框架，包括遗传学和分子进化的所有研究内容;第二是“操作流”，包括生理学、细胞生物学和分子生物学研究的主要生物学命题;第三是“平衡流”，主要是药理学和生物化学等学科的精华;第四是“分室流”，它涵盖发育生物学、解剖学、生命起源等领域所涉及的核心科学问题;第五是“可塑流”，研究表型和行为的可塑性，前者囊括生态学与环境生物学的研究内容，后者包括神经生理和心理学等研究内容在分子水平的命题。

　　生命科学研究的真正挑战在于如何将这些基于不同概念，由不同技术和方法获取，被不同领域科学家们所收集，停留在各个不同理论和信息层面上的知识编织成一个有机的网络。生物医学研究与临床医学实践的精准度也正是由这些学科前沿的发展所决定。

　　中国使命

　　中国科学家在1999年适时参加了“人类基因组计划”，并承担了1%的任务。后来还参加了相关的国际性基因组研究计划，比如“人类单倍体型图计划”等。这些科学计划似乎并没有在中国科学界引起“波澜”，中国生命科学界迄今也没有启动足够规模、具有划时代意义的大项目，也没有启动能够让百姓大众振奋的大计划。

　　生物医学的发展趋势一目了然。要实现精准，首先是测量技术。DNA测序已经精确到单个核苷酸，因此单细胞和单分子(或超微量)技术，将会引领未来体内检测技术的发展。DNA测序、质谱、微流控、各类影像、微纳加工等技术的国内空白亟待填补。

　　其次是数据获取和综合挖掘能力。中国超级计算机运算能力可以成为领先国际的水平，但实际的领域性应用却常常落后于国际同行水平。

　　美国的NCBI和欧洲的EBI都是有着近30年历史的生物信息中心，我国没有;国际性大型文献收集和检索库都在不断扩张和更新，我国没有。

　　第三是临床和自然资源的积累，也许我国可以从头开始。最后是大项目的策划和实施，我国显然还正在研讨和吸取经验。

基因组生命科学生物医学

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