Cell：瓦解错误折叠蛋白的新武器
蛋白质发生错误折叠，导致变形的蛋白无法执行正常功能，是诸如肌萎缩侧索硬化症(ALS)、阿尔茨海默氏症、帕金森病等脑病形成的关键。当前，还没有办法来逆转蛋白质错误折叠
来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院的生物化学和生物物理学副教授James Shorter博士，现在找到了一种可能的方法：通过“重编程”一种常见的酵母蛋白Hsp104来拆散错误折叠蛋白。这项研究工作发表在本周的《细胞》(Cell)杂志上。
Hsp104是一种“伴侣蛋白”，其帮助了其他的蛋白质复合物正确形成及发挥功能。尽管Hsp104是地球上最常见的一种蛋白质，但在人类或一些动物体内却没有它的相似物。
Shorter说：“我们不明白为什么一些动物会丢失Hsp104基因，同时我们一直在思考：‘其中是否存在着治疗机会?’我们能不能将它作为一种破坏性技术添加回去，从而对抗某些疾病特征性的蛋白质错误折叠?”
在以往的研究中，Shorter实验室确定了天然的Hsp104能够有效对抗一些神经变性蛋白，如α-突触核蛋白。“我们在大鼠帕金森病模型中表达这一野生型的蛋白，观察到了一些有益的表型。但这一野生型蛋白的作用尚没有达到我们的期望。”Shorter 说。
在当前的研究中，该研究小组对大型的Hsp104变异体文库进行了筛查，以寻找既能够维持蛋白质结构，又能破坏错误折叠蛋白团块的版本。“幸运的是我们筛查出了一些变异体，它们不仅能够在酵母中抑制与错误折叠和成团的FUS、TDP-43和α-突触核蛋白相关的毒性作用，还能够增强正常蛋白的功能。”
Shorter的研究小组与阿拉巴马大学的Guy Caldwell实验室展开协作，在线虫中对一些Hsp104变异体进行了检测，发现它们显著地挽救了α-突触核蛋白的毒性，这是第一次在一种多细胞动物体内证实一些基因工程酶能够抑制神经退行性变。
论文的第一作者、Shorter实验室博士后研究人员Meredith Jackrel说：“由于没有已知药物能够挽救神经退行性变，同时逆转蛋白质错误折叠，这非常地令人兴奋。当然从未有人尝试过重编程一种现有的蛋白来设法完成这项任务。”
Shorter确定了Hsp104的卷曲螺旋中间结构域(coiled-coil middle domain)是一个重要的区域，能够影响它发挥伴侣蛋白功能，并指出该结构域发生一些小突变似乎具有广泛的潜能，开启这一分子破坏蛋白质团块的能力。他认为，Hsp104的这一中间结构域的功能很像一个电容器，储存着蛋白质的一些有利潜能。这一中间结构域，以及该分子其他部分如孔环发生看似很小的扭曲，也能释放出惊人的治疗效力。
现在研究小组在相对原始的线虫物种中证实了这种能力，接下来他们将转向更为复杂的小鼠模型，将一种外源蛋白导入到一种生物体所导致的副作用有可能会是一个问题。
Shorter表示：“除了Hsp104的解团聚功能，从生物工程学的角度来看，另一个重要的目标是生成特异性针对靶标的扭曲Hsp104，此刻我们所拥有的所有变异体似乎是普遍地发挥作用。但这并不是你在开发一种治疗方法时想得到的东西，因为有可能会存在脱靶效应。”
他强调，尽管他的蛋白质重组方法并非是一种实用的退行性疾病治疗方法，这是朝着实现这一最终目标迈出的重要一步，证实了破坏蛋白质团块，这一从前认为不可能做到的事情很快就可以实现。他说：“我们已经在一种简单的模型系统中证实了有可能取得这种团块破坏活性。所面临的挑战就是继续推动其前行。”
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项目成果
