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JCI:对抗罕见致命脑感染的新工具

2014.11.19

  最近,研究人员对一种罕见但却致命的脑部感染有了新的认识,这种疾病称为进行性多灶性白质脑病(PML)。这种疾病是由JC病毒引起,最常见于免疫系统受抑制的人当中,直到现在,科学家们还没有有效的方法来研究它或测试新的治疗方法。

  本文资深作者、美国罗彻斯特大学转化神经医学中心联合主任、神经学专家Steve Goldman博士指出:“JC病毒是特别感染神经胶质细胞(大脑的支持细胞)。因为这种病毒只感染人类神经胶质细胞,而不感染其他物种的脑细胞,因此我们一直都很难了解这种疾病。为了解决这个问题,我们已经制备出一种新的小鼠模型,可让我们在活体动物中研究人类神经胶质细胞。”

  JC病毒是很常见的,据估计,70%到90%的美国人都曾经接触过它,并以休眠的形式携带这种病毒。对于其中绝大多数人来说,病毒不会变得有传染性,或者在他们一生中不会引发任何疾病。

  然而,在免疫系统受损――因为疾病或服用免疫抑制药物――的一些人当中,病毒可能变得活跃并最终进入大脑。一旦到达那里,病毒就能引发PML,一种几乎是致命的大脑白质感染。

  在20世纪50和60年代,PML首次在白血病和淋巴瘤患者中发现,但是在20世纪80年代艾滋病流行期间,它变得更加普遍,先于抗逆转录病毒治疗的广泛使用。最近,在接受长期免疫抑制治疗的自身免疫疾病(如多发性硬化症)患者中越来越多地观察到PML。

  直到现在,研究这种疾病的进展或测试新的疗法,几乎是不可能的,因为这种病毒只攻击一种特定的人类脑细胞类型,称为神经胶质细胞。它不影响小鼠的神经胶质细胞,或者在其他任何动物中通常用来研究疾病机制,因此使其很难研究。

  神经胶质细胞由两种主要类别的细胞组成:星形胶质细胞――大脑的主要支持细胞;少突胶质细胞――髓脂的来源;隔离大脑神经纤维的白质脂肪组织。

  这一新发现发表在2014年11月17日的《临床研究杂志》(Journal of Clinical Investigation),是利用罗彻斯特大学开发的新工具进行的一项研究所得出的结果。去年,Goldman和Maiken Nedergaard博士报道称,他们制备出一种小鼠模型,其大脑由动物神经元和人类神经胶质细胞组成。而之前的研究主要专注于这一事实:人类细胞本质上会使小鼠更聪明,同时它创建了一种强大的新平台,可让研究人员在活体成年动物中研究人类神经胶质细胞,包括影响这些细胞的疾病。

  此前,科学家认为,JC病毒攻击和杀死少突胶质细胞,从而破坏大脑生产髓鞘的能力。这一结论已经达成,因为PML患者的验尸和MRI扫描结果显示脑白质的损失,脑白质主要是由髓鞘组成。

  利用新的动物模型,Goldman和他的研究小组能够跟踪JC病毒感染的影响,因为它实时地展开。他们观察到,实际上,病毒的最初靶标是星形胶质细胞,在较小程度上,是神经胶质祖细胞――产生星形胶质细胞和少突胶质细胞的细胞。星形胶质细胞作为病毒复制和变异的寄主,到细胞以连锁反应样模式逐一爆炸和传播感染的地步。

  由于星形胶质细胞发挥重要的支持作用,随着它们相继死去,其他细胞(包括少突胶质细胞)受到影响。一旦大脑中的病毒载量达到一个临界点,该病毒最终会感染并杀死少突胶质细胞,但是这些细胞并不负责疾病在大脑中的传播。一旦少突胶质细胞开始相继死去,髓鞘就丧失,因为神经胶质祖细胞也被病毒靶定,大脑就失去了补充缺失髓鞘的能力。

  Goldman说:“我们一直着眼于错误的细胞群体。星形胶质细胞似乎是病毒的主要靶标,少突胶质细胞基本上是被卷入这场交火的无辜旁观者。”

  现在,这些发现使研究人员把重点放在可能的新方法上,以确定该疾病的早期症状,以及开发新的治疗方法。例如,在脑白质缺失表现临床诊断之前很久,PML患者就经常抱怨混乱和其他认知问题。Goldman推测,这可能是星形胶质细胞早期损失的结果,已知这有助于大脑中的坐标信号传输。新的小鼠模型还允许研究人员测试新的治疗方法,专门靶定感染的星形胶质细胞,同时保护它们附近未受感染的细胞。

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