代谢途径延伸策略为生物标记物的鉴定提供新思路
随着精准医学等概念的提出，代谢组学技术在生物标记物的发现及相关疾病的诊断、治疗和预后等环节中的重要作用日益彰显。尽管分析仪器的发展极大推动了生物标记物的测定，目前代谢物的首要鉴定手段仍依赖于将样品中所获得的一级、二级信息与在线数据库如HMDB、METLIN中所含标准品的信息进行比对。然而，数据库仅能满足生物样品中约30%化合物的鉴定；如何对数据库中不包含的生物标记物进行快速、可靠的鉴定俨然成为制约代谢组学发展的瓶颈。
近日，中国药科大学郝海平教授团队建立了一种不依赖于数据库搜索的新策略——“代谢途径延伸策略”能够高效地解决生物标记物鉴定困难的问题。该策略基于一个“亚代谢组”的核心概念，即全代谢组是由数量有限的核心代谢物（如葡萄糖、脂肪酸、胆汁酸等）通过各种代谢反应（氧化、脱羧、甲基化等）衍生而成的亚代谢组构成；理论上，亚代谢组能够通过确定的核心物质和代谢反应桥连为网络。从核心化合物的结构出发，通过代谢反应的延伸能够推导整个亚代谢组物质的结构，即“代谢途径延伸策略”。该策略的最终目标是通过对多个核心化合物的亚代谢组网络鉴定，完成对全代谢组的物质结构表征。
该课题组选择了肉碱为中心化合物对该策略进行了验证。通过灌胃给予小鼠肉碱引起亚代谢网络的扰动，选择变化显著的化合物构建亚代谢物池，随后以肉碱为核心，通过将池中物质的一级精确质量差值与一步、两步乃至多步代谢反应进行匹配，将代谢物桥联成网络。最后，通过所获得的MS/MS信息对通过代谢反应桥连的代谢物对进行确证。他们运用该策略，成功表征了97个代谢物所构成的肉碱亚代谢网络中的93个物质，比传统数据库鉴定所得到的化合物的个数多出一倍。他们将该策略应用在肉碱水平被扰动的禁食模型中，成功鉴定出14个包含在肉碱亚代谢网络的生物标记物，其中5个未被数据库收录，进一步证明该策略对结构上有关联性的亚代谢组生物标记物的鉴定有很大优势。
这一研究成果近期发表在Analytical Chemistry 上，该论文的第一作者是中国药科大学的博士生王琳和特聘副研究员叶慧，通讯作者为郝海平教授和王广基院士。
