Science:I型干扰素 潜在的治疗HIV新策略

2013-4-15 14:03 来源: 生物通
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  近日,斯克里普斯研究所(TSRI)的科学家获得了一个违背常理的研究发现,有可能促成新的方法清除艾滋病、乙型肝炎和丙型肝炎等疾病持续的病毒感染。相关研究论文刊登在了发表近期出版的《科学》(Science)杂志上。

  新研究将焦点放在了机体的I型干扰素(IFN-1)蛋白上。自从50年前发现INF-I以来,人们一直将其视作是一种特别强有力的抗病毒药物,可引导免疫系统反应对抗机体外源入侵物。然而在新研究中,TSRI的科学家们在小鼠体内证实,IFN-I启动了持续性感染,限制了产生有效的抗病毒反应。

  “我们的研究结果阐明了IFN-I蛋白在持续感染中所起的一种意料之外的作用,这对于我们如何治疗这些感染具有重要的意义,”该研究的高级研究人员、TSRI免疫学和微生物科学系教授Michael B. A. Oldstone说。

  免疫抑制的秘密

  数十年来,Oldstone和世界各地的病毒学家们一直在致力于了解,一些病毒成功在宿主体内持续存在的机制。

  近年来只发现了一条大的线索,就是其中一些病毒特别有效地进入到了免疫系统的树突状细胞内。这些细胞是感染的重要探测器,通常通过生成IFN-1蛋白来对病毒感染做出响应。它们还生成了两种免疫增强蛋白(细胞因子/趋化因子),推动了一种强有力免疫反应;并生成了一些包括IL-10和PD-1在内的免疫抑制蛋白,充当制动系统将免疫反应维持在健康(非自身免疫)界限内。

  持久性病毒可以利用这一免疫抑制效应达到自身的目的。在几个持续感染的实验模型和持续性感染的人体内,研究人员发现IL-10和PD-L1升高,随后抗病毒T细胞功能和数量下降。许多残存的T细胞不起作用,这一现象被称之为“T细胞耗竭”或“低反应性”。

  令人惊讶的观察发现

  为了更好地了解这一免疫抑制反应的形成机制,Oldstone和他的研究团队详细观察了持续病毒感染的早期事件。研究小组利用了Oldstone于大约30年前开发,现在作为标准的一种动物模型:感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)克隆(Cl)13病毒株的实验室小鼠。

  初期的观察结果让他们感到惊讶。“感染一天后,持续感染时的血液IFN-I水平比非持续LCMV感染时高几倍,”Teijaro说。

  这种持续性的LCMV Cl 13病毒株被证实更擅长于感染浆细胞样树突状细胞细胞,这类细胞被视为是病毒感染过程中主要的IFN-1蛋白来源。相比之下,Cl 13起源的LCMV Armstrong (ARM) 53b病毒株,生成了明显较少的IFN-1,并没有诱导持续的感染,而是生成了抗病毒效应CD8 T细胞;这种感染在7-10天内终止。Cl 13与ARM之有三个氨基酸的差异,其中只有两个氨基酸是重要的,一个在结合和进入树突状细胞所需的糖蛋白中,另一个在促进病毒复制的病毒聚合酶上。

  清除越早,功能失常越少

  浆细胞样树突状细胞生成IFN-Is,一直被视作是针对病毒感染的免疫反应的一个正常有益的组成部分。第一作者Cherie Ng说:“我们通常将IFN-1蛋白视作是抗病毒蛋白,以致越多IFN越好。”实际上,当她和John R. Teijaro用一种单克隆抗体,在Cl13感染前后阻断IFN-I-alpha-beta (-α-β)受体时,观察到IL-10和PD-L1生成急剧下降,过度的细胞因子/趋化因子表达(细胞因子风暴)丧失,维持了正常的次级淋巴组织结构。

  科学家们发现,更长的时间内两种T细胞耗竭的诱导因子——免疫抑制性IL-10和PD-L1水平急剧下降,与抗病毒免疫反应恢复和病毒清除有关。尽管在感染后的第一天阻断IFN-I-α-β受体会导致血液中病毒水平增高,但它很快就引起了更强有力的感染清除反应。

  “甚至在持续感染已经建立,T细胞开始耗竭后阻断IFN-I-α-β受体,我们仍然看到病毒明显更早被清除,”Ng说。

  阻断IFN-I-α-β受体还可以阻止或逆转持续性LCMV病毒株造成的其他免疫功能失常,包括脾组织结构破坏,脾脏中淋巴样结构内的T细胞进入及维持减少。树突状细胞与T细胞互作是生成抗病毒效应CD8和CD4 T细胞的必要条件。“我们看到这一淋巴结构恢复,抗病毒细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞亚群增多,抗病毒CD4 T细胞功能恢复,”Teijaro说。

  潜在的广泛应用

  Oldstone和他的研究小组现在计划更详细地研究IFN-I信号通路。尤其是,他们希望确定IFN-I-α-β受体阻断策略是否能够对人体慢性病毒感染起作用。科学家们还将寻找具有相同功能的小药物分子。

  “我们在LCMV模型中的大多数研究发现,都反映出了在人类持续感染中观察到的结果,即IL-10和PD-L2上调,淋巴结构破坏,”Oldstone说。

  可以想象,IFN-I-α-β受体阻断策略可能会有广泛的临床应用。就病毒而言,全球有数以亿计的人体中发现有慢性HIV、乙型肝炎和丙型肝炎感染。其他常见的持续性感染病毒包括EB病毒、巨细胞病毒和致癌人类乳头瘤病毒。研究人员估计,普通人在任何时候都至少携带着数个持续、且通常沉默的病毒感染。