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产前DNA测序：基因组革命的下一个前沿

2013.4.25

　　2013年1月7号，Illumina——这家世界上最广泛使用的DNA测序仪的生产商以3.5亿美元收购了Verinata公司。而 Verinata不过是一家几乎还没有收入的创业公司。吸引Illumina的是Verinata的先进技术：对未出生胎儿进行DNA测序。

　　Verinata 是美国快速发展的产前DNA检测市场中使用Illumina测序仪的四家公司之一。这些在过去一年半中出现的检测技术可以通过一小管母亲血液中痕量的胎儿 DNA而检测唐氏综合症。在以前，唐氏综合症检测意味着要从胎盘或羊水中获取胎儿的细胞，这些方式都具有一定的流产风险。

　　无创筛选更加安全方便的优势使得它成为最快被接受的检测，也成为Illumina测序仪在医学上的一个重要的新应用，而此前，测序仪主要用于实验室研究。在1月份，Illumina公司CEO Jay Flatley告诉投资者说，他预计在美国每年将有200万女性进行这种检测，占了所有孕妇数量的一半。“这么快就从实验室研究发展到获得用户认可，这在医学检测上是前所未有的，”塔夫茨大学母婴研究所的执行所长、Verinata公司临床顾问Diana Bianchi说。

Illumina公司CEO Jay Flatley

　　而唐氏筛查可能还仅仅是产前DNA测序的开始。一些和Verinata一样推出唐氏综合症检测的实验室和公司还宣称他们已经掌握了如何从母亲的血液中获取更多信息 ——包括胎儿全基因组序列——的方法。这是技术上的突破，可能也是商业的突破。怀孕伴随着希望、焦虑，孕妇会频繁地看医生，这可能是基因组测序实现其主要的消费应用的领域。

　　“我认为，我们将可以在妊娠早期对每一位胎儿的基因组，至少是部分基因组进行测序。”美国贝勒医学院人类遗传学专家、儿科医生Arthur Beaudet说。目前，一些患者为了了解自己的遗传性疾病或诸如癌症等疾病而接受基因组测序，但是将来人类无需等到发病了才去做测序。“我们可以在出生时就知道相关的信息，”他说。

　　不过这些并非触手可及。一个问题，通过母亲的血液而获取胎儿的DNA序列需要进行大量重复测序，这对于常规应用来说太昂贵了。(Illumina目前对成人基因组测序收费9500美元，对胎儿基因组进行测序则成本更高。)同时还存在一个技术问题：胎儿基因组测序结果的准确度还不足以用于诊断。在伦理上存在问题，这一技术在美国是一个雷区。当一个胎儿还在子宫中时，他的遗传命运就被我们知道了，我们该作何选择呢?

　　“从技术上将，在我们想明白是否应该这样做之前，所有的这些问题都是有可能的，”华盛顿大学基因组学科学家Jay Shendure说。“获得全基因组后，然后用来做什么呢?还有很多事情需要理顺”。Shendure同时还为Verinata公司的竞争对手 Ariosa服务。去年夏天，美国的两个实验室开展的研究证实利用母亲的血液可以获取胎儿基因组信息，Shendure参与了这些研究。他说目前为止这些针对胎儿的研究——包括他自己进行的研究——都是回溯性的研究，也就是说研究所用的血样都是医院先前所存留的。不过，Shendure表示他目前正在联合斯坦福的医生在孕妇中实施这一技术。换句话说，最快在今年就会有第一例在出生前就进行过全基因组测序的婴儿出生。

　　全基因组

　　1997年，香港科学家卢煜明的研究发现，在孕妇的血液中含有大量胎儿DNA碎片。这些DNA来自于与胎盘中死亡并破裂的细胞。根究卢煜明的研究，母亲血液中游离的DNA中有15%是来自于胎儿。通过快速的DNA测序技术，这些片段可以转变为大量的信息。

　　卢煜明教授

　　唐氏综合症会导致患者在认知和身体上的障碍。为了筛查这种疾病，遗传学家一般利用显微镜对通过羊膜穿刺术获得的胎儿细胞进行染色体数目观察。如果在21号染色体上出现多余的染色体拷贝，则意味着胎儿会发生唐氏综合症。

　　为了从几毫升母亲血液中获得和羊膜穿刺术相同的信息，科学家们采用了卢教授最先提出的一种方法。他们对这些数百万计的循环DNA片段(通常在50至500碱基长)进行随机测序。然后通过计算机程序将这些片段根据人类染色体图片进行拼接。剩下的就是计算了，如果测序得到的信息超过组成21号染色体所需的量，则说明存在额外的拷贝，胎儿则有可能发生唐氏综合症。这种方法很巧妙，因为无需考虑哪些是母亲的DNA，哪些是胎儿的DNA。相同的方法也可以用于检测18 号染色体和13号染色体的三体综合征，以X染色体的缺失或复制现象——这些均会导致出生缺陷。

　　去年7月，Verinata的创始人、斯坦福大学生物物理学家Stephen Quake研究证实，利用母亲血液中的胎儿DNA除了可以筛查染色体异常外，还可以对胎儿进行全基因组测序。Shendure的实验室也进行了类似的研究。

　　利用母亲血液中的那些DNA片段来重建包含60亿碱基的胎儿基因组并不是一件容易的工作。这需要通过大量的测序工作来查看母亲的DNA。Shendure说成本高达50000美元。不过这些工作表明，基因组检测作为一种通用的检测手段不仅可以用于染色体数目异常筛查，也可用于常见的先天性疾病。有些疾病，例如囊性纤维化(cystic fibrosis)或β-地中海贫血症，当子女从父母双方各获得某个特定缺陷基因时，则会发病。目前已知有大约3000中这类疾病，而其确切的遗传原因还未知。

　　还有200多种疾病，如某些类型的自闭症，是由于大段DNA的复制或缺失造成的。基因组测试则可以发现所有的这些异常。

　　Quake 表示，证实胎儿全基因组读取的可行性不过是对基础技术的“合乎逻辑的扩展”。Quake和其他的研究者不太确定的是，在针对性更强的唐氏综合症检测已经成为医学中一种重要而常规的手段后，通用的DNA检测是否也会如此。他说，“我们把它当做是一种学术行为，仅仅是为了好玩。但是如果你问我，我们会在婴儿出生时就知道了解它的基因组吗?我会问你为什么要知道。” Quake表示他目前正在对技术进行改进，从而可以用较低的成本发现在医学上非常重要的基因信息。

　　而问题并不简单地在于医生或父母是否确定他们真的需要这类信息，而是在于Illumina在它的个人基因组测序服务中已经遭遇到的挑战——Illumina在2009年就开始向病人提供基因组测序服务。Illumina目前可以在一天内完成一个基因组的测序，大多是针对成年的癌症患者或患有未知疾病的儿童患者。可以明确的是，获取DNA数据的能力已经超越了对这些数据进行解读的能力，也意味着测序能力超过了医学需求。“展示基因组的用途是未来面临的主要挑战，”Illumina的首席科学官 Mostafa Ronaghi说。

　　为何担忧?

　　Illumina对Verinata的收购是Jay Flatley主导的。这位60岁的CEO 在与其他测序仪生产商的竞争中将对手远远甩下，将公司做到了11.5亿美元的年收入。在去年，IIllumina还成功抵制了世界最大诊断公司Roche 的67亿美元的第一收购。Flatley说服了股东不要接受这一收购，他保证随着基因组学成为人们日常生活的一部分，Illumina的收入还会继续上升。

　　Flatley在多年前就预测认为基因组测序会成为一个医学上的显示应用，尤其是每个婴儿在出生时就会进行基因组测序。那么他现在会认为这种测序可以再提前一点吗?在怀孕的时候就进行呢?在这个充满疯狂而又无法实现的承诺的领域中，Flatley的以其预言的准确性而闻名。“技术并不是问题。这在两年内就可以实现，”他说。但是商业化的市场则还远的很。“大多数人会自然地有负面反应，而且出发点也是好的。”

　　还存在一个问题是，来自胎儿的巨大的信息让医生和父母难以理解，也不知如何应对。即使他们有所作为，可能也是有争议的。“全基因组测序就像是打开了一个潘多拉魔盒，”斯坦福大学研究生物伦理的法律专家Henry Greely说，“有了全基因组信息后，你可以找到有关挺拔的鼻梁，弯曲的头发等信息。有多少父母会因为小孩将来会出现男性型脱发而堕胎呢?我想不会太多，但是也不会完全没有。”Greely表示，由于母亲血液中的胎儿DNA在6至8个星期时就可以检测到，因而终止妊娠会变得相对简单。

　　有关优生学的担忧离人们并不遥远。就在今年，Verinata公司利用其染色体技术技术开始提供克兰费尔特综合征筛查。患有该疾病的男性会拥有额外的X染色体，从而导致睾丸激素水平低，出现女性特征，患者通常会不育。更重要的是，这种疾病的症状并不明显，因而很多患者甚至自己都意识不到。大约有一半怀有这类胎儿的女性会选择终止怀孕。如果Verinata的检测得到广泛的应用，将有更多的女性不得不面临做出这种选择的情况。

　　卢煜明认为，随着胎儿DNA测序的进步，提供检测的服务商应该将其报告限制在20种左右最常见的严重疾病中。“我们将面临的挑战是你寻找什么样的信息，怎么向女性提供建议。”他说，“我认为我们必须以符合伦理的方式来利用这一技术，应该限制对那些不会威胁生命的信息进行分析。就像有的人在40岁会有糖尿病易感性。我们甚至都不知道40年后的医学是什么样的，那么做妈妈的有什么好担心的呢?”

　　Morris Foster是俄克拉何马大学的人类学家，他领导着一个Illumina所聘请的伦理顾问小组。他说他和Flatley对胎儿全基因组测序进行了讨论。 “很显然这是个新生事物。”他说，“我对Illumina的建议是，只接受来自医生的订单，不向医生提供预测。而我给医生的伦理建议则复杂、细致的多。”

　　医学组织还在为制定用于成人基因组数据分析的标准而努力。Foster说，产前检测让医生面临的法律与道德义务变得更加复杂。成人可以决定是否对自己的基因组进行测序，而未出生的胎儿是不能对此表示意见的。这些信息可能会影响人的一生。“与其阻止人们了解自己的遗传信息，不如恰当地去利用这一技术，使其不会带来焦虑，给家庭和医疗资源带来负担。”

　　Foster担心的是人们太看重基因。“我认为最大的风险是对基因信息的过度解读。医生们会认为某个与糖尿病有关的突变意味着你可能会得糖尿病，没有这个突变就不会生病。”他说。但是病人可能会把这种可能性当做确定性。

　　目前，Illumina的医学基因组实验室只接受成人或患病儿童的订单。而它新收购的Verinata则提供医生们所熟悉的染色体检测。不过，Flatley认为随着产前DNA技术在实验室的快速发展，社会需要新的法律。从他的公司的看法，限制DNA测序技术的是社会性问题。唯一的限制就是 “人们认为应该在何时何处来应用它”。

基因测序仪

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周锦帆