很同意楼上 站友的观点，即生物仿制药研发的 “ 难点在于对于生物大分子的抗体，永远不可能和原研药做的一样。但是，存在的差别是可接受的。如何证明这一点是开发biosimilar的难点。” 这也是欧美制药界所热议的“How similar is similar?”. 由于生物药的复杂性，美国FDA也无法给出具体的指标，所以相关指南中也只能case-by-case了。
目前双、三特异性抗体还没有一个获美国FDA批准，Catumaxomab也是欧盟批准的第一个此类抗体。
刚才查了一下，Catumaxomab居然是三特异性抗体，不仅仅是双特异。至于为了是鼠源，有一篇文章似乎部分解释了原因”Although the induction of human anti-murine antibodies (human anti-mouse antibodies [HAMAs] and human anti-rat antibodies [HARAs]) is an intrinsic effect of murine mAbs, the available evidence indicates that they are not associated with any major safety issues.”
原文参见：cuturl('http://www.jcancer.org/v02p0309.htm')
最新回复
ukonptp (2016-4-10 22:34:44)
人源化抗体是主流
生物迷 (2016-4-10 22:35:04)
QUOTE:
那人源化的技术难点在哪里呢？松子儿 (2016-4-10 22:35:42)
我国抗体产业、抗体产业关键技术综述 老帖20130525更新 免叮当 - 丁香园论坛
我的另外一个关于抗体的帖子
松子儿 (2016-4-10 22:36:00)
QUOTE:
人源化技术目前已经成熟，可以通过噬菌体展示、核糖体展示、酵母菌展示、以及转基因小鼠，直接拿到全人源抗体。个人感觉，所谓技术难点在于产业化过程中面临的关键技术，如工程细胞株构建、大规模培养工艺开发，以及质控、生物等效性研究。另外贴出回答另一位战友的文字，供参考。
经典的review和专业书籍可远远不止这些。 从搂主对国内抗体形式的分析来看，还是人云亦云的成分居多。
关于抗体产业、抗体药物、重组抗体制备技术的文章和专业书籍（推荐下an zhiqiang 的《Therapeutic Monoclonal Antibodies From Bench to Clinic. 》）确实很多，上传的这些，是本人确实读过。结合工作实际，感觉里面观点、数据是靠谱的。能够反映行业发展水平，技术最新进展，至少不会误导战友。既有抛砖引玉的想法，也有赚点叮当的私心。
中国的治疗性抗体（或者说生物制药）从哪方面突围？新药？仿药？
这个问题太大，个人看法，近期还是以仿为主。原因如下
一、抗体药物的筛选技术（核糖体展示、酵母菌展示、转基因小鼠等）已经很成熟，可以直接筛到人源化抗体，包括后续亲和力成熟都不是技术上的难题。创新药的难点在于药物靶点的发现、确认。这是需要前期基础理论研究大量的扎实工作（主要是药理学）。目前美国和欧盟上市抗体合计四十多个，但是真正的药物靶点却只有几个。发现一个药物靶点，到做成一个抗体药，往往需要十余年的时间。所以，每次有抗体药上市，nature drug discovery 都会写一个长长的story 做纪念。
二、选择仿制药。主要是因为上市多年的抗体，其临床疗效、副作用都已经明确，生产工艺都已成熟。整个药物开发的过程风险性做小。国外的biocon/sandoz包括辉瑞这些巨头也在做biosimilar，毕竟这个市场份额太大了。但是，做仿制药也不是难么简单。一方面，欧盟、美国biosimilar的监管政策还不成熟。另一方面，证明生物相似性需要大量的实际工作。如战友所说，原研药就需要买很多。但是，这不是真正的难点。难点在于对于生物大分子的抗体，永远不可能和原研药做的一样。但是，存在的差别是可接受的。如何证明这一点是开发biosimilar的难点。
另外，目前大家更倾向于研究me better 而不是me too，虽然也是仿制药，但又往前走了一步。
三、目前，国内的抗体产业尚处于起步阶段，资本市场不允许药品研发的“试错”。这一点也是主要原因。
你查查我国几个自主抗体新药（或者扩大一下，其它生物药）的年销售额是多少，比如美妥昔，又比如恩度。
我一直关注国内上市抗体和进入临床阶段抗体。目前能够公开查到的信息看，多数厂家以仿制药为主。恩度不太清楚。enbrel这个品种，国内上市的恩利、强克、益赛普，进入临床不下五家，处于研发的更多了。
做新药有多难？靠的是技术，似乎靠的更是机遇与关系。这几年内曾经吹遍神州的两个“世界第一“新药今何在？
重组抗体作为生物大分子，需要上市后大量临床证明其有效性和安全性（主要是免疫原性）。有些品种肯定经不起临床考验的。
做仿药真的低成本么？一支上市参考品动则上万，光做到临床前，正正规规地做，光参考品要多少支？
药物研发的风险很大，难以用金钱去衡量。从这个角度说，仿制药的成本是低的。可以给出了行业内的量化标准。一个抗体仿制药从细胞株构建、工艺开发，制剂开发，临床前动物实验、报批资料准备，“全套”差不多两千万人民币。这是CRO给出的报价，仅供参考。
为什么中国的产业装备总是落后？
装备落后的局面正在改观，投资过亿的厂家大有人在。几年前几千升的发酵罐就有了。相对于装备，行业内的某些关键技术更为重要。比如培养工艺开发，比如质量研究等等。
别说产能不足，中国有的是钱，产能足起来的时候就是这个产业要崩溃的时候。
这个市场太大了，想想某些品种的重组蛋白生产能力需求要数百公斤。
考虑到目前国内的行业水平，以及重组蛋白药物市场需求。类似维生素、抗生素，这种“产能足起来的时候就是这个产业要崩溃的时候”，短期内不会出现。
是我们太浮躁，中国人太忙。
其实我很想把自己的感受写一篇《中国生物制药产业冷思考〉，可惜文笔不行。
可以聊聊。
65urh (2016-4-10 22:36:43)
xueyouzhang (2016-4-10 22:37:05)
应该从至少4个层面判断风险：资金、技术、法规、市场方面综合判断项目的风险性。
资金方面
生物仿制药比化学仿制药对于资金要求的门槛高得多。USP/DSP/Analytical development都需要非常强有力的硬件支持。
技术方面
与化药相比，人才相对还是比较吃紧。从研发与开发来讲。工艺虽然成熟，生物药与仿制药差别甚大。同一细胞株采用不同的vector来进行表达，或者同一细胞株同一vector不同的人来做结果不尽相同。哺乳细胞表达平台已经成为主流，一次性反应技术也已经成为企业能够在竞争中脱颖而出以及与欧美品质接轨的总要保障。
法规方面
除欧盟，美国，日本，澳大利亚以外，其它新兴市场（金砖5国）均处于起步阶段，且各个区域的法规要求以及兼容性各不相同。比如日本，韩国和澳大利亚与欧盟兼容，但在澳大利亚没有interchangeability的说法。中国的相关法规还在酝酿。正在广泛争取产学研各界的意见。巴西，俄罗斯等国也有较大力度的投入，但政府保护是显著特色。
市场方面
集中度过高。特别是未来5年重磅专利药集中过期，国内企业都磨刀霍霍，是否会让化药仿制药的惨剧重演？你的目标市场是什么？欧美？可能性不大，人家水平比较高的多。国内市场？欧美目前有浓厚的进入中国市场的兴趣的原因是什么？中国人均GDP逐年提升带来的购买力的相应增长？目前法规灰色地带比较多？还是其他？而产品开发后你的产品市场渗透率，被认可度，品质与价格的竞争优势到底有多大还是要好好的推敲推敲。另外，区域性战略会受到政策法规严重的制约。
不过就目前来说，单抗药物开发要集中把如下方面内容做好，至少可以解决技术层面的大部分问题。
Quality，Potency，Safty，Efficacy，Comparability
其他的就靠外部环境和运气了。另外，国内的biosimilar大多只能成为biodifferent, 如果有人说我做的是biobetter，那他还是要掂量掂量的。
猫屎一号 (2016-4-10 22:37:46)
join (2016-4-10 22:38:43)
①做了几个鼠源抗体的人源化设计，亲和力和结构稳定性都维持得很好，一步到位（时间最多不超过一周）；
②帮他们做了一个抗体亲和力的成熟（此抗体的人源化是他们以前做的，结果比较糟糕），用短短一个月的时间使得其杀死肿瘤活性提高了近一百倍；
③在亲和力成熟的基础上，进一步改进此抗体的结构稳定性，使得早期50%单体，45%二聚体，5%多聚体提高到98%单体，2%二聚体。
这些工作之所以能取得不错的成绩，我想可能是与我十多年的结构生物学方向的学习和工作经验有关，更与数年从事蛋白质结构的数据挖掘有关。以上这些工作全部基于理性化设计，再经合作方的实验验证。
若有这方面合作需求的朋友，可以和我联系：18969386892（手机号），也可以发站内信息给我
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个人感觉吹牛成分较多。要么就是原来这家公司什么都不会，刚进入这个领域。
bring (2016-4-10 22:39:04)
做仿药真的低成本么？一支上市参考品动则上万，光做到临床前，正正规规地做，光参考品要多少支？
药物研发的风险很大，难以用金钱去衡量。从这个角度说，仿制药的成本是低的。可以给出了行业内的量化标准。一个抗体仿制药从细胞株构建、工艺开发，制剂开发，临床前动物实验、报批资料准备，“全套”差不多两千万人民币。这是CRO给出的报价，仅供参考。
2千万只是IND报批的价格，这个价格实际上是不挣钱的，挣钱是因为CRO往往一套材料卖多家。
临床研究动辄数千万，岂是2千万能完成？对照品一买也是数千万，工业化生产1000L动辄几百万成本，NDA还要额外生产几批，也是上千万的事。
生物仿制药不是想做就能做，看看技术实力，摸摸腰包再来做。
bring (2016-4-10 22:40:37)
很同意楼上 站友的观点，即生物仿制药研发的 “ 难点在于对于生物大分子的抗体，永远不可能和原研药做的一样。但是，存在的差别是可接受的。如何证明这一点是开发biosimilar的难点。” 这也是欧美制药界所热议的“How similar is similar?”. 由于生物药的复杂性，美国FDA也无法给出具体的指标，所以相关指南中也只能case-by-case了。
8964357 (2016-4-10 22:42:02)
铜雀 (2016-4-10 22:43:07)
药物研发的风险很大，难以用金钱去衡量。从这个角度说，仿制药的成本是低的。可以给出了行业内的量化标准。一个抗体仿制药从细胞株构建、工艺开发，制剂开发，临床前动物实验、报批资料准备，“全套”差不多两千万人民币。这是CRO给出的报价，仅供参考。
2千万只是IND报批的价格，这个价格实际上是不挣钱的，挣钱是因为CRO往往一套材料卖多家。
临床研究动辄数千万，岂是2千万能完成？对照品一买也是数千万，工业化生产1000L动辄几百万成本，NDA还要额外生产几批，也是上千万的事。
生物仿制药不是想做就能做，看看技术实力，摸摸腰包再来做。
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仿制药，也不容易。
911 (2016-4-10 22:43:54)
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这个有多新？是在国内市场还是国际市场？
我曾经盘点过欧美批准的所有的单抗药 （截至2013年11月１3日，不包括已经撤市的），“最新的”的两个全鼠源的的单抗药，是分别在2002年和2003年批准的，都距今10年以上，详细信息可参看我的博文：cuturl('http://blog.sciencenet.cn/blog-563591-741867.html')
911 (2016-4-10 22:44:10)
关于生物仿制药的成本，我摘抄一段出自我一博文的内容：
“生物仿制药和化学仿制药虽然有共同的目标 —治病救人，并且又 都是仿制药，但是两者显著不同，相比于化学仿制药，生物仿制药主要有“两高”的特点：即技术门槛高、投资门槛高。一般认为 生物仿制药通常研发需要 8-10 年，比化学药仿制药 3-5 年要长很多。世界最大的仿制药公司之一、著名跨国药企诺华旗下的山德士认为一种典型的化学仿制药的仿制成本为 2-3 百万美元，而对于生物仿制药而言，这一数字则高达 0.75-2.5 亿美元，两者相差约百倍。”
详细内容，可参见我的博文：“聚焦生物仿制药(２): 生物仿制药 vs. 化学仿制药”
cuturl('http://blog.sciencenet.cn/blog-563591-724175.html')
idea2011 (2016-4-10 22:44:41)
QUOTE:
Catumaxomab兔鼠杂交、Blinatumomab鼠源，正处于临床试验，都为双特异性抗体；还有一些放射性标记的抗体也为鼠源的，
问个问题，为什么双特异性抗体和放射性标记的抗体都要选择鼠源的呢？
911 (2016-4-10 22:45:07)
QUOTE:
双特异性无需鼠源，但是放射性标记为了减少对人体的辐射伤害，需要将抗体尽快代谢掉，所以半衰期不能太长，而鼠源就符合这个条件，所以...Catumaxomab早在2009年就已经在欧洲上市，但是迄今尚未被美国FDA批准，估计该药还是有不少问题。
idea2011 (2016-4-10 22:45:28)
QUOTE:
双、三特异性抗体目前好像就Catumaxomab和Blinatumomab，这两者确实是鼠源性的，前者为大鼠小鼠杂交瘤培养，半衰期为2.5天；后者正三期临床。不知为何是鼠源？
911 (2016-4-10 22:45:58)
QUOTE:
目前双、三特异性抗体还没有一个获美国FDA批准，Catumaxomab也是欧盟批准的第一个此类抗体。刚才查了一下，Catumaxomab居然是三特异性抗体，不仅仅是双特异。至于为了是鼠源，有一篇文章似乎部分解释了原因”Although the induction of human anti-murine antibodies (human anti-mouse antibodies [HAMAs] and human anti-rat antibodies [HARAs]) is an intrinsic effect of murine mAbs, the available evidence indicates that they are not associated with any major safety issues.”
原文参见：cuturl('http://www.jcancer.org/v02p0309.htm')
iii_ii (2016-4-10 22:46:23)
【讨论帖】抗体药的未来