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三篇Nature敲定：助力癌细胞“逃生”的新颖代谢途径

2016.4.11

　　日前，科学家确定了一种新颖的代谢途径帮助癌细胞在特殊环境中茁壮生长，该环境对正常细胞有致命作用，相关结果于4月6日发表在《Nature》杂志上，揭示了癌细胞使用磷酸戊糖途径（PPP）和三羧酸循环轮换形式来抵御毒素——活性氧（ROS），这些毒素通过氧化应激杀死细胞。

　　早前两篇Nature奠定基础

　　2009年，哈弗医学院细胞生物学家Joan Brugge博士在《Nature》杂志上报道了脱离基质对正常细胞带来的损害，DeBerardinis博士说，“有趣的是，该研究还发现插入一个癌基因（可能导致癌症的基因）将使正常细胞的行为类似癌细胞，并在脱离基质时能幸存。

　　2015年11月份，霍华德•休斯医学研究所的Sean Morrison博士在《Nature》上揭示了能脱离原发肿瘤并成功转移到身体其他部位的稀有皮肤癌细胞可防止ROS达到高危水平。

　　2009年及2015年的这两项研究似乎揭示了同样的困惑，似乎遗漏了关键的东西。几十年来一直认为，磷酸戊糖途径（PPP）是NADPH的主要来源。然而，磷酸戊糖途径（PPP）在细胞的某些部分——细胞质中生产NADPH，而活性氧（ROS）产生于另一个亚细胞结构——线粒体。DeBerardinis说，“如果你认为活性氧（ROS）是火，那么NADPH将是癌细胞用于扑灭火的水。”但来自磷酸戊糖途径（PPP）的如何处理来自细胞其他部位的活性氧（ROS）？4月6日《Nature》上的文章回答了这个问题。

　　又一篇Nature，最终确定了驱动癌细胞存活的新颖代谢途径

　　4月6日，《Nature》上的文章最终确定了驱动癌细胞存活的新颖代谢途径。本文资深作者Ralph DeBerardinis博士说，“长期以来人们认为针对肿瘤特异的代谢途径可开发出治疗癌症的有效方法。这项研究发现了细胞适应癌症恶化压力所需的不同代谢途径。”

　　该研究建立在DeBerardinis博士实验室早期研究的基础之上——三羧酸循环在某些情况下可发生自我逆转以滋养肿瘤细胞。DeBerardinis博士表示大多数正常细胞和肿瘤细胞通过依附营养丰富的组织（称为基质）而生长，他说，“它们依靠基质附属物来接受生长刺激信号以及调控代谢方式支持细胞的生长、生殖和生存。离开基质将导致活性氧（ROS）突然增加，这对正常细胞来说是致命的，而癌症细胞似乎有自己的解决办法。”

　　作者表示，癌细胞利用“捎带”系统将来自磷酸戊糖途径（PPP）的还原能量带入线粒体中。DeBerardinis博士说，“这种行为涉及到细胞质中一个不寻常的反应——将NADPH的还原能量转移至三羧酸分子中，类似三羧酸循环的反作用。”三羧酸分子随后进入线粒体并刺激另一种途径：减少等价物的释放并在活性氧（ROS）的位置产生NADPH，最终使癌细胞在没有基质依附的情况下也能幸存和生长。

　　DeBerardinis博士说，“我们知道磷酸戊糖途径（PPP）和三羧酸循环为癌细胞提供了有利的代谢，但我们不知道它们之间存在着不寻常的联系，令人吃惊的是，正常细胞无法通过该机制来运输NADPH，并死于高水平的活性氧（ROS）环境。然而该研究建立在培养的细胞模型上，仍需更多的研究来检测其在活体组织中作用。”

癌症新陈代谢活性氧

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周锦帆