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霍姆格伦:跨越时空 拯救生命

2011-4-27 09:38 来源: 科学时报
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  瑞典哥德堡大学微生物与免疫学系教授Jan Holmgren(扬·霍姆格伦)发明了世界上第一个霍乱口服疫苗:Dukoral。目前,Dukoral是世界卫生组织唯一获准在普通人群中应用的霍乱疫苗,在60多个国家获得应用许可,已拯救众多生命。

  鉴于Jan Holmgren在霍乱疫苗研究方面的杰出成果,1994年他获得在欧洲医学领域影响力仅次于诺贝尔奖的Louis Jeantet奖,1977年获得瑞典皇家学院医学科学奖,2007年国际粘膜免疫学会的卓越科学成就奖等。

  近日,他接受《科学时报》专访,谈了成功发明这一疫苗药物的经过及后续研究中的意外惊喜,并表示希望与中国建立合作关系。

 
霍乱口服疫苗的研制关键

  瑞典并非霍乱发生严重国家,Jan Holmgren为何选择远离本国需求的科学问题开展研究?

  1969年和1970年在孟加拉国,Jan Holmgren亲眼目睹了令人震撼的霍乱瘟疫。作为科学家,从全球角度做有意义的研究工作是他的责任和义务。当时,他就下定决心要研究出有效的预防应对办法。同时,瑞典希望帮助发展中国家,因此设立了援外科学基金。

  对于研究的成功,他说,这是努力工作加上好运气的结果。

  Jan Holmgren说,成功开发出霍乱疫苗的关键,是发现了霍乱毒素B亚基的重要免疫调控功能,另外是采用口服作为给药途径。

  其研究表明,口服疫苗比以前常用的注射法更加有效。因为注射法不能在粘膜部位诱发有效免疫,而胃肠、呼吸道和生殖道粘膜表面的特有免疫系统需要被疫苗刺激后,才能有效激发保护性免疫。因此在各种给药途径中,口服能更好激发肠道粘膜的免疫学反应。这是让霍乱疫苗有效发挥作用的关键。

疫苗成功经历漫长旅途

  一名跟随Jan Holmgren工作了多年的中国学者介绍,早在1884年世界病原细菌学的奠基人和开拓者科赫(Robert Koch)就提出,霍乱的致病性很可能是由于毒素引起的,但直到上世纪70年代之前,人们还认为毒素是由一个分子构成的。Jan Holmgren的开创性工作纠正了这一看法。他在1973年首先报道,霍乱弧菌毒素由2个亚基构成——A亚基和B亚基。其毒性主要存在于A亚基,B亚基本身不具备毒性。

  自此,Jan Holmgren的团队着重研究了霍乱毒素各亚基的生物学和免疫学特性、粘膜免疫以及粘膜疫苗和给药途径。随后,他尝试了各种组合来试验霍乱疫苗的效果。他们发现,如果用灭活的霍乱全菌体加上分离出的霍乱毒素B亚基混合做成疫苗,可以经口服产生很好的粘膜免疫应答,起到预防霍乱感染的作用。因为毒素B亚基能起到很好的粘膜佐剂的作用,辅佐全菌疫苗刺激机体的免疫系统,产生有效的免疫应答。

  他说,霍乱疫苗如同其他疫苗的研发一样,道路漫长而曲折。最初,他们用了5年时间弄清楚机理,首次在《自然》杂志上报道如何构建霍乱疫苗。此后又经过14年,他们克服了一个个漫漫研发路上的困难,特别是开展了慎重的安全性评估,才把一个概念发展成一个产品,使得Holmgren的全菌加毒素B亚基的配方,最终成为Dukoral,获得广泛应用。

  药品审批本身就是一个漫长的过程,而霍乱疫苗的研发尤其长。因为人体粘膜免疫的机理并不清楚,需要将基础研究、临床免疫学研究和开发并举。人体的粘膜免疫系统建立了有效的免疫机制,但到目前为止,粘膜抵御外来病菌入侵、避免对外来抗原引起过激免疫反应的机制并不十分清楚。所以,通过粘膜疫苗来预防感染的研究仍是国际学术界的一个热点。

  为了弄清其机理和效果,Jan Holmgren研制霍乱疫苗需要大规模人群试验。为此,他和哥德堡大学微生物与免疫系前主任Ann-Mari Svennerholm教授合作,指导研究团队在孟加拉国开展了为期5年、9万名志愿者参加的验证。研究过程中,在瑞典援外署的经济援助下,他们帮助孟加拉国建立了霍乱研究中心。目前,该中心成为世界卫生组织腹泻病合作研究中心。

  此外,他们还在莫桑比克和拉丁美洲开展了人群接种试验。

 
希望与中国建立合作关系

  Jan Holmgren说,目前,关于霍乱口服疫苗他们正在进行新一代产品的开发。在近年来和Michael Lebens博士合作开展的后续研究中,他们获得了一个意外的惊喜,因霍乱毒素B亚基与后来发现的产肠毒素性大肠杆菌(ETEC)结构有相似性,服用Dukoral的接种者,也诱导出对该大肠杆菌的短期保护力,而ETEC正是导致旅行者出现腹泻的主要原因。

  他说,对中国而言,在城市里霍乱听起来似乎是个离人们比较遥远的名词,但中国人口众多,地区广泛,某些地方霍乱并未根除。同时,与中国毗邻的南亚国家霍乱流行较重,且前往的中国旅游者众多,对霍乱疫苗有一定需求。因此,他希望与中国建立合作关系。

  他说,新产品可在一年内进入临床检测。在瑞典可开展Ⅰ期临床试验,因为瑞典人喜欢旅游,招募志愿者并不困难。在第Ⅱ、Ⅲ期临床试验中,可考虑找更多国家的人测试,以便了解广谱性,包括中国人。因此,中国的任何企业若有兴趣,他都乐意开展合作,进行相关的研发活动。

 
霍乱只是腹泻病冰山一角

  Jan Holmgren说,霍乱的流行可能被低估了,霍乱只是所有腹泻病“冰山上的一角”。肠道感染引起的腹泻危及儿童和成人的健康,而仅霍乱全球每年就有300万~500万病例,每年夺去约20万人的生命。

  一些霍乱流行的国家,由于缺乏有效诊断技术,不能区别霍乱与普通腹泻;有的地区即使能诊断,但因担心食品出口或旅游业受挫,不愿意向外界通报其霍乱流行情况。目前,大约一半的腹泻都由与霍乱致病机理相似的细菌引起。

  Jan Holmgren介绍,霍乱是所有腹泻病中最严重的。患病者在午饭时完全健康,而在午夜前一命呜呼。当霍乱弧菌侵入体内后,病人平均每小时会失去2升水。除非及时补充水分和电解质,否则都将致命。

  他们的研究表明,很多别的细菌,特别是某些类别的大肠杆菌,也如同霍乱一样通过产生细菌毒素致病,因此霍乱是一个很好的研究此类细菌腹泻的模型。

  Jan Holmgren和中国合作者从霍乱毒素的研究中还发现,其B亚基在某些情况下能促进粘膜免疫耐受,这对治疗自身免疫和过敏类疾病有重要启发。这是他在研究霍乱多年后的一个意外惊喜。目前,除了继续沿着霍乱疫苗研究这条路径,争取推出新一代性价比更高的产品外,他还另辟蹊径,开始了基于霍乱毒素B亚基的免疫耐受治疗研究。

  Jan Holmgren解释说,一些疾病,比如Ⅰ型糖尿病、多发性硬化、过敏等,往往是由于免疫系统对自身组织或无害异物产生了强烈的免疫反应,造成了组织伤害。通过进一步研究霍乱毒素B亚基的免疫耐受调控机理,有望开发实用的新型免疫耐受治疗药物。

本文来源: 科学时报     责任编辑:webmaster
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