周晓光:顶级质谱研发专家的回归

2015-8-03 11:34 来源: 分析测试百科
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  在过去30多年的时间里面,质谱技术飞速发展,成为了分析测试领域中的一个重要支脉。尤其是在1980年代以后,生物学、生物信息学的快速发展,相对应的质谱技术电喷雾离子化(ESI) 和基质辅助激光解吸电离(MALDI)技术的发明推动了与基因组学并行的蛋白组学的发展。质谱技术杰出的灵敏度、选择性、通用性和有竞争力的速度使得质谱技术广泛应用于各前沿科学领域。

  在质谱研发领域,活跃着一些“低调”的华人,他们或因为个性低调,或因服务于跨国公司的核心研究,而被“雪藏”。周晓光即是这些华人中的一员。

  1980年代末期起,从菲尼根开始,到后来的赛默飞,再到ABI(现SCIEX的前身),周晓光已经有20多年质谱研发经验,是最早在世界顶级质谱仪器公司参与产品研发工作的大陆背景的华人之一,亲身经历了近代生物质谱技术发展(ESI与MALDI)的全过程。多项被广泛使用于当前主流质谱产品的核心技术来自于他。

  2008年,周晓光与中科院北京基因组研究所及半导体所合作开发第二代基因测序仪,2011年,入选国家“千人计划”。多年从事质谱研发,为什么去做基因测序仪?周晓光还会回归质谱吗?带着这些疑问,分析测试百科网采访了他。

  

中国科学院半导体研究所 周晓光博士

  从质谱到基因测序仪

  2008年,周晓光被中国科学院北京基因组研究所聘请为外国专家及客座教授,与中科院半导体研究所合作承担了中国科学院科研装备研制项目“模块化DNA分析系统”的研发工作。从事了20多年的质谱研发,却因为基因测序仪的研发回国,周晓光为什么放弃自己熟悉的专业?

  “当时国内有朋友对我发出了邀请。”周晓光说,虽然基因测序仪同质谱仪并不相同,但周晓光有多年的质谱仪研发主管经验。“高、尖端设备的研发工作,不外乎就是电、光学、软件、机械、化学等技术的集成,这些是仪器设备开发的基础,从这点上来说,我认为两者区别不大。”周晓光说,“从领域上来说,我也不陌生。1996年我加入ABI,ABI的核心技术是DNA检测技术。但是当时因为质谱技术的飞速发展,ABI公司收购了PerSeptive Biosystems公司,获得了MALDI-TOF技术。所以,当时的ABI公司的主要业务其实是由两个支派组成,一个是以第一代DNA测序仪为代表基因组分析技术,另一个就是以质谱技术为代表的蛋白组分析技术。两个阵营经常一起开会,相互碰撞,为证明各自学科的重要性而相互挖苦和打趣。尤其是在后来的‘人类基因组计划’实施过程中,世界顶级基因组分析技术的‘大牛’们都在一起相互交流、碰撞,从而使我对基因组学技术有了比较深的了解。”

  2011年,第二代基因测序仪通过中科院专家组评审验收,完成了具有自主知识产权的高通量、高度长DNA测序系统原始样机的研制,在高端生命科学仪器装备国产化方面取得了突破性进展,填补了国内空白。

  第二代基因测序仪样机完成之后,2013年起由一家企业进行进一步的商品化,周晓光渐渐脱离了基因测序仪的研发,这时候,他开始思考重回质谱领域。

  回归质谱:从ESI及MALDI开始

  质谱对于周晓光有特别的意义。“我母亲是一位质谱方面的应用专家,她是第一个将菲尼根三重四极杆质谱引进到中国的。”周晓光说,“因为研发基因测序仪,我有几年没有关注质谱前沿技术,近两年又开始参加ASMS,发现质谱技术的更新似乎变慢了,而应用层次的更新却得到了更广泛的关注。”

  重回质谱圈的周晓光开始出现在ASMS上。经圈内美国好友推荐, 2014年ASMS质谱年会上他听了一场被他称为“报告名很普通,毫不引人关注的报告”。

  “报告人是来自美国赛默飞的前同事Alan Schoen,所做报告是一种颠覆性的三重四极杆质谱技术。大家都知道,三重四极杆有个天然缺陷,灵敏度和分辨率是成反比的。但Alan的团队正在研发的一项新技术却解决了这个难题。这项技术结合了四极杆中离子超高速成像技术及大量复杂的计算,从而产生高分辨率的质谱信息。报告讲完时,整个会场静默良久,然后才爆发出掌声。”周晓光说。在质谱仪的研发经历中,周晓光尤其擅长仪器数据系统及软件开发工作,虽然之后他的研发内容已经转变为整个项目的管理工作,但提起算法、软件,还是会激起他的兴奋点。

  除了对赛默飞正在研发的三重四极杆颠覆性技术赞不绝口,周晓光对自己在质谱研发方面的功底和国外良好的人脉资源也非常自信。“最近一年来,我在思考以什么方式去做,要做什么。现在有一些想法,在美国也有一些合作伙伴,下一步就是要怎么推的问题了。”周晓光说,“具体的大方向,还是以生物组学分析的质谱技术为主。”

  周晓光参与质谱研发的第一个项目就是将John Fenn(诺贝尔奖获得者,ESI发明人)团队发明的ESI离子源引入菲尼根三重四极杆质谱上。这是周晓光接触的第一个核心技术, 也因此而获得了ESI质谱图反褶积算法的美国发明专利。在赛默飞工作期间,作为仪器控制、数据采集系统整体设计及开发的负责人,周晓光参与了首款用于高通量蛋白组分析的离子阱质谱仪LCQ的整个研发过程。之后加入ABI公司,从事以蛋白组学分析为主的ESI-TOF及MALDI-TOF产品研发及管理工作。就质谱和蛋白组分析角度看,以ESI为核心的LC/MS/MS和以MALDI-TOF为核心的蛋白组分析技术,周晓光都有过深入研发经验。

  “如果我要做MALDI-TOF技术,会考虑与在美国多年工作期间的同事、朋友们合作,其中包括近代MALDI-TOF技术的奠基人、美国质谱学会杰出贡献奖获得者。”周晓光说。

  “近来这些前同事们发明了一种新的MALDI-TOF技术,这项技术改变了传统MALDI-TOF长期困扰我们的一些技术问题。而所有这些改动,将使得MALDI-TOF的性能提高、成本降低。现在这个产品虽然还没有问世,但我想很快大家就可以看到了。”周晓光说。

  “MALDI-TOF技术最早是用在蛋白组学中,用的是肽质量指纹图谱方法(PMF),分析蛋白质被酶切后的多肽混合物的质量,在质谱上体现出来就是一个蛋白指纹,通过Data Base中蛋白酶切后指纹去比对的话,就可以知道是什么蛋白。”周晓光说,但近年来利用MALDI-TOF蛋白质分析最成功的应用应该是临床以及食品方面的微生物检测,包括如布鲁克、生物梅里埃(由岛津OEM)、岛津等企业均活跃在这个市场上。另外,前不久,业内亦传来厦门质谱已经生产出MALDI-TOF工程样机的消息。

  “另外,我对小型质谱也非常感兴趣,做小型质谱最合适质谱技术应该是离子阱,更具体一点就是线性离子阱技术,因为三维离子阱,就是我参与开发的LCQ的离子阱,离子储藏的能力有限,灵敏度会相对差一些。但是线性离子阱不会有这些困扰。”周晓光说,“目前,这两种技术在美国都已经做出来,就差找到合适的应用方向了。”

  因为在顶级的质谱公司研发部的20多年的经验,周晓光经历了各种有机质谱的研发,对质谱构造、工作原理,和各种质谱技术的特点、研发难点如数家珍。“可以说,前面提到的这些MALDI-TOF、离子阱质谱,我认为我们都有能力完成。”周晓光说。

  定位明确:技术商品化

  二十多年的企业研发经历,对周晓光来说,是非常珍贵的经验。在他的生命里,做得最多的就是将自己的技术转化成商品,真正为人们的生活带来便利。所以他自己更希望做的事是进行企业研发,使自己的技术能真正商品化。

  “我的定位,可以说早在20多年前就做好了。”周晓光说,20多年前,周晓光推掉了美国科研机构的聘任,选择了加入企业研发质谱。如今,虽然身在中科院这样的研究机构,但他仍然对技术商品化跃跃欲试,对研发和创造出更高性能的质谱仪器充满期待。

  周晓光强调,科学仪器的研发涉及到多个方面,所以,它是通过多学科的团队力量完成的。“研发是一个大学科,机械、电路、光学、软件、化学、生物等等,所有的方面都非常关键,缺一不可。”周晓光说。“一个大的仪器公司在刚开始的时候,一般都是先通过理论分析,进行可行性研究,起初只是几个人的团队。但是当可行性研究成功完成后,还要经过市场需求分析,才能确定是否要进入产品开发阶段。当获得决策层领导们的赞同后,那时真正的开发团队才开始组建起来了,这时就会有更多不同部门的人员介入,甚至达到几十人,各方面学科的人员共同协作,明确分工,才能真正实现商品化。”

  在仪器研发方面,周晓光表示,现在的高端科学仪器大都是靠多个技术集成完成的,并没有哪家公司能够拥有全部的核心技术,不是所以核心部件都要靠自己的力量来完成。所以,最初的理论设计之后,就是找来集成部件进行搭建,以验证技术的可行性。所以一台仪器的好坏,往往取决于集成能力。

  回国后,周晓光也接触了一些国内的仪器企业,他的感受是业内常说的,“知其然,不知其所以然。”因为国内大多产品的开发都是靠模仿起步,仪器企业很多时候缺乏对核心技术原理的深入了解,大都是跟随国外多年前已开发出的技术,少有独特的创新。虽然这在我国当前发展阶段,这是一条捷径,但要模仿得好,也不是那么容易的,特别像质谱仪这样复杂的系统,要想做好,还是要下功夫的。

  “假如我们的每一技术环节的性能都只能到达人家的99%,听起来很不错了,但全部以99%搭建出来的仪器与人家相比总体性能差的就不是99%了,而是99%的N次方(如99%的十次方就只是90%了)。整体仪器性能比不上人家也就不足为奇。”周晓光说,特别是在软件方面,国内企业更多地是追求逆向工程(反编译),但因为对其核心算法不了解,并没有塌实的技术积累及积淀,因此往往无法在软件方面提升仪器的性能,而软件又是仪器性能很重要的关键环节之一。因此,只能是“低级的模仿”。

  “国外产业化质谱设备都是通过几十年的扎实工作,才出现在市场上的。我在美国共事过的许多同事都已经从事质谱仪开发工作几十年,有着丰富的质谱研发经验,现在还活跃在研发第一线。相比之下我国这方面的人才就太少了,虽然国内有不少从事质谱工作的人,但大多是质谱应用,真正有质谱整机产品开发经验的人很少。”周晓光说。

   “中国人必须做出自己的东西来,不然就是永远被动地接受。”周晓光说。

  编辑手记

  2013年,出身于安捷伦的质谱研发专家李刚强突然宣布加入聚光科技,引起了中国质谱界的关注。事实上,类似这样的华人质谱研发专家,在国外的大公司中仍然不止李刚强一个,比如现在还不为国内质谱界所熟知的周晓光博士。

  他们有在顶级质谱企业研发的经历,从技术创新到最终实现商品化,有着深厚的经验。像周晓光,他的研发经历中多项开创性的研发都被用于现在市场上的主流质谱仪器中,同时又拥有多年在顶级国外企业研发部门进行管理的经验。在国内质谱研发持续高热,但很多是重复性研发、低水平研发的现实中,这些质谱研发人员回国,应该给中国质谱界吹来新风。我们期待他们的突破。

  附:周晓光简介

  研究员,博士。2011年国家“千人计划” 海外高层次引进人才,长期从事生命科学分析手段及高端仪器方面的研究、开发工作。1978年至1981年间在中国科学技术大学攻读学士学位,后前往美国,于1982至1988年间在休斯敦大学和莱斯大学研究生院学习,获理学博士学位。

  1988加入美国菲尼根公司(现美国赛默飞世尔科技公司),先后担任过科学家、高级工程师、主管工程师及项目负责人等职。在早期电喷雾质谱技术的研发工作中,发明了解析此类质谱数据的新方法,并因此获得美国专利;成功开发了世界第一款利用低能碰撞诱导解离技术进行多肽分析的质谱数据解析软件;参与了世界第一台液相色谱-离子阱多级质谱联用仪的研发工作并负责该项目数据控制分析系统的设计及开发,创建了为此类仪器提供高度灵活智能化控制手段的仪控程序编制系统、发明了独一无二的离子阱自动增益控制方法并获得美国专利。

  1995 年加入美国应用生物系统公司,先后担任过项目研发经理、研发部门资深经理及研发主管等职,负责主持了多项蛋白组质谱分析技术研发及产品开发工作,其中包括曾在世界最大科学仪器展PITTCON荣获Editor’s Award荣誉的世界第一台高分辨时间飞行液质联用仪以及一系列应用于蛋白质组、功能基因组、生物标志物等分析的飞行时间质谱仪器及应用平台。

  2008年起被中国科学院北京基因组研究所聘请为外国专家及客座教授,与中科院半导体研究所合作承担了中国科学院科研装备研制项目“模块化DNA分析系统”的研发工作,并于2011年成功通过中科院专家组评审验收,完成了具有自主知识产权的高通量、高度长DNA测序系统原始样机的研制,在高端生命科学仪器装备国产化方面取得了突破性进展,填补了国内空白。2011年通过国家“千人计划”被中国科学院半导体研究所国家光电重点实验室引进聘请为研究员,同时担任中国科学院北京基因组研究所客座教授、技术研发中心顾问委员会主任、中科院基因组科学与信息重点实验室学术委员会委员等职。现从事应用于生命科学相关领域的关键技术、新型技术、生物传感器件、仪器装备、分析软件,及其相应的整体解决方案的研究开发工作。